帕瑞昔布超前镇痛联合胸段硬膜外镇痛在食管癌根治术患者中的应用

史亚荣，曾 毅，吴志新

食管癌是临床常见的消化道肿瘤，多为鳞癌与腺癌，我国食管癌的发病率位居世界前列，每年食管癌新发病例约占全世界的50%[1]。目前食管癌治疗主要是外科手术，抑制癌灶进展，控制远处扩散。超前镇痛是在伤害性刺激作用于机体之前给予镇痛药物，阻止外周损伤冲动向患者中枢传递，减少伤害性刺激带来的疼痛，可加快患者术后恢复，近年来被应用于各类手术[2]。阿片类镇痛药是目前临床上镇痛效果最强的麻醉药物类型之一，但其有恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应。非甾体抗炎药物具有镇痛、解热作用，是临床上一种较为理想的辅助镇痛药物，然而由于传统药物类型的该类药物抗血小板凝集作用较强，有可能增加术后切口出血的发生风险，从而限制了其临床应用[3]。帕瑞昔布钠是一种新型的特异性环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂，无抗血小板作用，不会增加术后出血风险，临床上可用于中度或重度手术。本研究对比分析了两种不同麻醉方式对食管癌根治术患者的影响，旨在探讨超前镇痛麻醉的临床价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2017年2月—2018年11月行食管癌根治术的患者90例为研究对象。①纳入标准：符合《食管癌规范诊治指南》中食管癌相关诊断标准[4]，于本院择期行食管癌根治术；术前美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ或Ⅱ级；术前未进行化疗或放疗；意识清楚，无认知相关功能障碍；患者及家属对研究知情同意并签字，本研究经医院伦理委员会批准。②排除标准：不能耐受手术或麻醉者；合并不能控制的高血压或糖尿病者；合并凝血功能不全者；合并中枢神经系统病变者；脊柱畸形或脊柱部位损伤者；围术期使用激素类药物者及临床资料不全者。按术前麻醉诱导用药分为观察组和对照组，每组45例。对照组男24例，女21例；年龄55～76(65.41±5.96)岁；体重49～78(63.38±4.57)kg；ASA分级：Ⅰ级16例，Ⅱ级29例。观察组男25例，女20例；年龄54～75(65.30±6.06)岁；体重50～77(63.89±4.02)kg；ASA分级：Ⅰ级17例，Ⅱ级28例。2组性别、年龄、体重、ASA分级比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 麻醉诱导前30 min，观察组给予注射用帕瑞昔布钠(辉瑞制药有限公司，国药准字J20080045)40 mg静脉注射，对照组给予等量生理盐水静脉注射。2组术前30 min均给予苯巴比妥钠0.1 g、阿托品0.5 mg肌内注射，并常规监测患者的血压、心率(HR)等。于T6～7间隙行硬膜外腔穿刺置管，置管后注入1%利多卡因注射液3 ml，并于5 min后测试麻醉平面；给予咪达唑仑0.05 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、维库溴铵0.08 mg/kg、丙泊酚 1.5 mg/kg行麻醉诱导。切开皮肤前静脉注射芬太尼4～8 μg/kg，术中每隔1～1.5 h硬膜外腔注入2.5 ml/L的罗哌卡因5 ml，持续静脉输注丙泊酚3～6 mg/(kg·h)以及维库溴铵0.05～0.08 mg/(kg·h)。2组气管插管后接麻醉机行间歇正压通气，多功能监测仪连续监测生命体征，维持呼吸与循环的稳定，并于手术结束前30 min，给予芬太尼50 μg静脉注射；待患者苏醒后，给予电子镇痛泵行静脉自控镇痛(枸橼酸舒芬太尼2 μg/kg加入生理盐水至100 ml)负荷量为10 ml，背景剂量为2 ml/h，每次自控追加剂量为0.5 ml，锁定时间15 min。

1.3观察指标 对比2组入室后静卧5 min(T0)、帕瑞昔布或生理盐水注射即刻(T1)、插管前(T2)、插管后(T3)、手术切皮时(T4)、手术结束后(T5)、术后2 h(T6)、术后12 h(T7)、术后24 h(T8)、术后48 h(T9)不同时间点的临床指标变化。

1.3.1应激反应：记录2组T0、T1、T2、T3、T4、T5时间点HR与平均动脉压(MAP)水平。

1.3.2术后镇痛情况：于T6、T7、T8、T9时间点通过视觉模拟评分法(VAS)[5]评价术后疼痛，该量表将疼痛用0～10表示，0代表无痛感，10代表痛感最强。患者依照自身疼痛状态，从11个数字中选择1个数字代表疼痛程度；0分代表无痛，≤3分代表痛感轻微，尚可忍受，不影响到睡眠状态；4～6分代表疼痛较严重，影响到睡眠，但仍可忍受；7～10分代表强烈痛感，甚至影响到食欲与睡眠，达到难以忍受的程度。比较2组术后舒芬太尼用量。

1.3.3T淋巴细胞亚群：分别于T6、T7、T8、T9时抽取2组外周静脉血，真空采血管抗凝处理，常温下离心处理10 min，转速为3000 r/min，流式细胞仪测定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.3.4苏醒质量：记录2组意识恢复时间、自主呼吸恢复时间、清醒时间、拔管时间。

1.3.5不良反应：比较2组术后心动过缓、恶心、咳嗽、躁动发生情况。

2 结果

2.1血液动力学指标比较 2组T0、T1、T2、T3、T4、T5时HR、MAP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组食管癌根治术患者不同时间点血液动力学指标比较

2.2VAS评分与术后舒芬太尼用量比较 观察组T6、T7、T8时VAS评分低于对照组(P<0.05)，2组T9时VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组T8、T9时术后舒芬太尼用量均少于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组食管癌根治术患者术后不同时间点VAS评分与术后舒芬太尼用量比较

2.3T淋巴细胞亚群水平比较 观察组T6、T7、T8、T9时的CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组(P<0.05)；2组T6、T7、T8、T9时CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组食管癌根治术患者不同时间点T淋巴细胞亚群水平比较

2.4苏醒质量比较 2组意识恢复时间、自主呼吸恢复时间、清醒时间、拔管时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组食管癌根治术患者苏醒情况比较

2.5不良反应发生情况比较 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组食管癌根治术患者不良反应发生情况比较

3 讨论

我国食管癌发病率高但缺乏大规模食管癌筛查，因此该病早期确诊存在一定困难。食管癌首选手术治疗，现阶段腔镜手术因为切口小、术后恢复快的优势被广泛应用于临床[6-7]。超前镇痛指在伤害性刺激对机体造成伤害之前，采取抑制手段，减少手术对机体造成的影响。近年来超前镇痛被广泛应用于各类手术治疗；疼痛带来的不良反应及免疫抑制也可通过超前镇痛有效抑制，可进一步削弱炎症反应，加快患者术后恢复[8]。既往临床多采用阿片类药物进行超前镇痛，虽镇痛效果较好，但伴随着大量呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应，引起患者术后不适，降低了医疗质量[9]。与此同时，阿片类药物有成瘾性，大量使用可引起药物依赖性。常规的非甾体类药物虽具有抗炎镇痛的作用，但也可带来胃肠道与呼吸道的不良反应，临床应用受限。帕瑞昔布作为COX-2选择性抑制剂，可通过抑制COX-2 活性来阻断花生四烯酸向前列腺素(PG)转化，发挥抗炎镇痛效果[10]。帕瑞昔布钠起效快、镇痛效果持久，单次静脉注射40 mg后7～13 min 即出现镇痛作用，并在2 h内达到最大效果；帕瑞昔布钠单次给药镇痛时间长达6 h以上，效果优于吗啡等药物[11-13]。

目前关于帕瑞昔布钠超前镇痛术后镇痛效果研究较多，但观点不尽相同。任磊等[14]研究报道，帕瑞昔布钠超前镇痛可以减少术后吗啡用量，患者疼痛程度相对较低。本研究结果显示，2组MAP和HR比较差异无统计学意义，观察组T6、T7、T8时VAS疼痛评分低于对照组，T8、T9时术后舒芬太尼用量均少于对照组，与其研究结果一致。帕瑞昔布钠超前镇痛在减少阿片类药物用量的同时具有较好的镇痛效果，体现了术后多模式镇痛的优越性。分析其可能机制为：帕瑞昔布钠具有细胞膜稳定作用，可以抑制病理性COX，从而减少PG的释放，PG介导的化学或机械感受器增敏性也被抑制，从而实现预防中枢与外周敏感化，实现超前镇痛[15-16]。另外，帕瑞昔布钠可将机体内大量花生四烯酸转变为脂氧化酶产物，增强阿片类药物中钾通道功能，放大阿片类药物镇痛作用[17]。帕瑞昔布钠与阿片类药物可协同镇痛，可减少术后阿片类药物用量且镇痛效果好。

依照免疫学研究结果表明，组织受损时，巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等多种细胞均被激活[18]。细胞免疫在机体抗炎与抗肿瘤中具有重要价值，T淋巴细胞是细胞免疫中的重要成员，不同亚群数量及功能的异常可能会对细胞免疫功能造成严重影响[19]。CD4+为辅助性T细胞，CD8+ 为抑制性T细胞，正常情况下CD4+/CD8+处于动态平衡状态，麻醉及手术操作可造成原本免疫平衡被破坏，直接表现为CD4+/CD8+水平降低[20-21]。本研究结果显示，观察组T6、T7、T8、T9时CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，提示帕瑞昔布超前镇痛联合胸段硬膜外镇痛对免疫功能具有一定的保护作用，有利于患者预后。帕瑞昔布不对芬太尼或舒芬太尼的药物动力学造成明显影响，不影响丙泊酚等药物的药效特性。本研究结果同时显示，2组术后清醒时间及术后麻醉相关不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明帕瑞昔布钠对COX-1不具备抑制作用，因此对患者的胃肠道黏膜及凝血功能均不造成明显影响，不会增加相关不良反应的发生，安全性较高。

综上所述，帕瑞昔布超前镇痛联合胸段硬膜外镇痛可有效减轻术后T淋巴细胞亚群下降的程度，加强术后镇痛效果，安全性较高。