艾塞那肽治疗早期糖尿病肾病的疗效及其对晚期糖基化终产物的影响

杜娟，张英，王春梅

上海市宝山区仁和医院内分泌科，上海 200431

糖尿病的发病率随着生活方式和饮食习惯的改变逐年升高，其引发的慢性并发症严重威胁人们身体健康[1]。糖尿病肾病是其中危害最大的最常见的并发症，发病与长期的高血糖引发的机体代谢紊乱和血流动力学改变有关，血糖持续处于高位会导致肾小球灌注、压力和滤过率增加，高负荷引起基底膜增厚、系膜增生，造成肾小球硬化症，影响肾功能[2]。常规的治疗方法主要为降低血压、控制血糖、减少蛋白摄入等对症治疗，有效缓解了疾病进展，但对已发生的蛋白尿等症状改善有限[3]。艾塞那肽作为首个获批临床应用的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)人工合成类似物，通过葡萄糖依赖的方式在降低血糖方面效果确切。此外，DU 等[4]报道艾塞那肽在一定程度上对糖尿病肾脏起保护作用，可在早期防止肾病进展。本研究旨在观察艾塞那肽治疗早期糖尿病肾病的效果及其对患者晚期糖基化终产物的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1～11月口服2种降糖药物血糖控制效果欠佳来上海市宝山区仁和医院接受治疗的早期糖尿病肾病患者72 例。纳入标准：①2型糖尿病诊断符合2010年WHO关于糖尿病分型及诊断标准；②早期糖尿病肾病符合DKD诊断标准和Mogensen分期3期，6个月内连续2次尿蛋白与尿肌酐比值(UACR)＞30 mg/g，排除剧烈运动、感染等因素干扰，Mogensen 分期3 期：早期糖尿病肾病期，连续2 次尿检查尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion，UAE)稳定在20～200 μg/min (UAE 为30～300 mg/24 h)范围内；③配合性好者；④入组前3 个月服药规律。排除标准：①合并高血压或其他因素导致的肾病者；②依从性差者；③入组时一般状况较差者；④合并血管性疾病者；⑤对药品成分(甘露醇、间甲酚、冰醋酸等)过敏者。按照随机数表法将患者均分为观察组和对照组，每组36例。观察组中男性19例，女性17例；年龄32～65岁，平均(46.15±12.98)岁；糖尿病病程3～10年，平均(5.36±1.98)年。对照组中男性20例，女性16例；年龄30～67岁，平均(47.23±13.03)岁；糖尿病病程2～11年，平均(5.29±2.01)年。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理审查委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均采取饮食控制结合适当运动锻炼的干预措施，主要包括控制进食总热量，合理搭配营养成分，多吃富含维生素、纤维且含糖量低的新鲜蔬菜、水果，保持足够纤维食物摄入，养成少食多餐的习惯；每天进行中等强度训练。对照组在常规口服药物二甲双胍(国药准字H20023307，规格：0.5 g，中美上海施贵宝制药有限公司) 0.5 g/次，2次/d；奥美沙坦(国药准字H20060372，规格：20 mg，第一三共制药有限公司)20 mg/次，1次/d治疗基础上联合胰岛素诺和锐30 (进口药品注册证号S20140058，规格：100 U/mL，丹麦诺和诺德公司) 30单位/d，餐前皮下注射治疗，并视血糖监测情况及时调整剂量。观察组在对照组常规口服药物治疗基础上联合艾塞那肽(进口药品注册证号H20140821，规格：5 μg，Baxter Pharmaareutical Solutions LLC)治疗，初始剂量5 μg/次，2次/d，早晚餐前皮下注射，连续4周后调整为10 μg/次，2次/d。当出现低血糖时，及时将剂量调整为5 μg/次，2次/d。连续治疗20周。

1.3 观察指标与检测方法 在入组次日和治疗20周后次日清晨抽取两组患者的肘中静脉血，完成实验室指标检测。(1)利用葡萄糖氧化酶法测量空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)；(2)采用高效液相色谱法测量糖化血红蛋白(HbA1c)；(3)利用标准水银柱式血压计采用袖带法测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)；(4)利用肌酐亚胺水解酶法测量血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；(5)利用放射免疫法测量尿蛋白；(6)利用酶联免疫吸附法测量晚期糖基化终末产物(AGEs)和环磷酸腺苷(CAMP)；(7)尿白蛋白/尿肌酐值(UACR)=尿微量尿白蛋白÷尿肌酐；(8)统计两组患者低血糖(治疗期间监测血糖水平低于正常值)、胃肠道反应(以患者主诉为主)等不良事件发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件对所有数据进行统计学分析，计量资料呈正态分布，以以均数±标准差(±s)表示，计量资料两两比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血糖和血压比较 治疗前，两组患者的FPG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的FPG、2 hPG、HbA1c 均降低，且观察组明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；治疗后，观察组患者的SBP、DBP均有降低，且明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的血糖和血压比较(±s)

表1 两组患者治疗前后的血糖和血压比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05，1 mmHg=0.133 kPa。

组别观察组对照组t值P值例数36 36治疗前8.47±1.08 8.45±1.11 0.077 0.938治疗后6.01±0.78a 7.26±1.01a 5.877＜0.05治疗前14.81±1.61 14.68±1.63 0.367 0.715治疗后9.72±0.68a 11.36±0.87a 12.711＜0.05治疗前8.94±1.19 9.19±1.24 0.873 0.386治疗后6.52±0.54a 7.98±0.62a 10.654＜0.05治疗前137.65±10.15 138.11±9.98 0.189 0.851治疗后130.26±9.12a 136.74±9.78 2.907＜0.05治疗前84.24±7.62 84.19±7.71 0.028 0.978治疗后80.37±5.64a 83.96±6.78 2.442＜0.05 FPG (mmol/L) 2 hPG (mmol/L) HbA1c (%) SBP (mmHg) DBP (mmHg)

2.2 两组患者治疗前后的肾功能和生化指标比较 治疗前，两组患者的Scr、UACR、AGEs、cAMP 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的Scr、UACR、AGEs、cAMP 水平明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的BUN 水平治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.3 两组患者的不良反应比较 观察组患者未发生低血糖，对照组发生3例低血糖，调整剂量后未再发生；两组患者均出现轻微胃肠道反应，在2周后均自行缓解。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.683，P=0.101＞0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的肾功能和生化指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的肾功能和生化指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数36 36治疗前163.63±26.15 161.76±26.11 0.304 0.762治疗后110.76±14.74a 128.25±16.49a 4.745＜0.05治疗前95.12±18.62 95.22±18.78 0.023 0.982治疗后46.86±8.12a 68.27±10.74a 9.541＜0.05治疗前5.36±1.44 5.44±1.51 0.230 0.819治疗后5.12±1.32 5.75±1.47 1.913 0.060治疗前35.97±5.41 36.03±5.50 0.047 0.963治疗后24.65±3.76a 29.32±4.03a 5.803＜0.05治疗前43.57±4.01 43.75±3.99 0.403 0.688治疗后28.19±3.75a 36.27±3.87a 9.664＜0.05 Scr (μmol/L) UACR (mg/g) BUN (mmol/L) AGEs (mg/L) CAMP (pmol/L)

表3 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

糖尿病作为常见的内分泌疾病，其引发的糖、脂质、蛋白质等物质代谢异常极易损伤眼、肾、血管等组织器官，已成为威胁人类健康的元凶之一[5]。糖尿病肾病作为最常见的并发症，病因复杂，早期不易察觉，当出现大量蛋白尿后，如不及时采取治疗措施，将会迅速进展，很快进入肾衰竭期，严重影响患者生存质量[6]。如何在糖尿病肾病早期给予干预措施成为人们的研究热点。

FILIPPATOS 研究指出，GLP-1 具有促进胰岛素、抑制胰高血糖素分泌的作用，达到控制血糖的目的[7]。艾塞那肽是首个人工合成的GLP-1 类似物，本研究发现，治疗后，两组的FPG、2 hPG、HbA1c均有降低，且观察组明显低于对照组。说明艾塞那肽可以有效控制糖尿病肾病患者的血糖水平，符合相关文献报道。心脏、血管平滑肌细胞、内皮细胞等均含有GLP-1 受体。长期的高血糖状态是肾脏功能受损发生、进展的主要危险因素。研究发现，多数迅速进入肾衰竭的糖尿病肾病患者与其血糖控制水平不达标有关[8]。降低血糖可改善肾小球高灌注、高压力及高滤过率的状态，通过控制AGEs 的产生使多元醇代谢通路处于失活状态，起到保护内皮细胞减少蛋白从尿液流失的作用。高血压是促进糖尿病肾病进展的高危因素，降低血压能促进肾脏血流动力重新分布，起到减轻尿白蛋白流失、保护肾功能的作用。本次研究显示，观察组治疗后的SBP、DBP 水平明显低于对照组。报道指出，艾塞那肽具有调节血压的作用[9]，与研究结果相符。本研究显示，两组患者治疗后的Scr、UACR 水平均明显降低，观察组明显低于对照组，说明艾塞那肽可以降低尿白蛋白排泄率、改善肾脏功能。MATSUI 等发现，AGEs 与细胞表面的RAGE 结合后，经过系列氧化应激反应，激活转化生长因子-β表达，诱导产生多种损害因子，促进肾脏纤维化的进展[10]。郑晓茂等[11]研究发现，当人体内的AGEs 浓度逐渐升高时，肾小管上皮细胞的增殖能力会被抑制而凋亡能力得到增强。动物试验发现，艾塞那肽可降低糖尿病肾病大鼠的AGEs 水平。本研究中观察组患者治疗后的AGEs 水平明显低于对照组，说明艾塞那肽可降低糖尿病肾病患者AGEs 水平，起到保护肾脏的作用。结果发现，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示艾塞那肽安全性较好。

综上所述，艾塞那肽应用于早期糖尿病肾病治疗效果确切，通过控制血糖、降低血压、减少AGEs 产生等对肾功能起到很好的保护与改善作用，有较高的临床应用价值。