14-3-3ζ蛋白在乳腺癌发生发展中的作用研究进展

董正远 杨清玲 陈昌杰★

癌症目前仍然是医学界难以克服的障碍，也是世界范围内导致死亡的常见疾病，且发病率呈上升趋势。癌症的治疗过程中常常出现耐药、转移等情况，导致治疗失败，迫切需要一种新的有效的治疗手段来治疗癌症，或者能够早期发现癌症，达到早期治疗的目的。最近几年研究人员发现了14-3-3ζ，为癌症的早期诊断、治疗以及缓解耐药提供了新思路。14-3-3ζ 通过与靶蛋白结合影响其活性达到调节靶蛋白的目的［1］。14-3-3ζ 蛋白是一种信号转导蛋白，介导细胞信号转导，在细胞迁移、凋亡和侵袭等过程中起到重要作用［2-3］。14-3-3ζ也参与癌症的发生，细胞周期进程及耐药等过程［4］。在本文中重点综述了14-3-3ζ 与癌症，尤其与乳腺癌的发生及耐药、复发、转移相关的分子机制，探讨其作为标志物、临床诊断以及治疗靶点的价值。

1 14-3-3ζ 与癌症

14-3-3 ζ 调节多种信号通路，参与癌症的发生发展、耐药、转移等过程，因此，14-3-3ζ 可能是一种新的癌症治疗分子靶点［5］。

在肺癌研究中，降低Hsp 27 或14-3-3ζ 抑制了非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的侵袭和转移，且只有Hsp 27 和14-3-3ζ互补转染才能完全恢复Hsp 27 和14-3-3ζ 的侵袭和转移能力［6］。在卵巢癌研究中，卵巢癌组织中14-3-3ζ 蛋白的表达水平高于正常组织，14-3-3ζ 蛋白高表达与卵巢癌TNM 分期及无转移预后有关，低表达可抑制卵巢癌细胞增殖、迁移、及体内转移，促进细胞凋亡［7］。在骨肉瘤相关研究中，14-3-3ζ 蛋白在正常组织中表达很低，在骨肉瘤组织中呈高表达，且骨肉瘤患者肿瘤的大小与14-3-3ζ 蛋白的表达有关［8］，为骨肉瘤的临床诊断提供一条新的思路。在原发性肝癌研究中，Zhao JF 等［9］证实了ASH 1-miR-375-14-3-3ζ 信号轴的存在，ASH 1和miR-375 被显著下调，而14-3-3ζ 明显升高，研究表明ASH 1 和miR-375 作为肿瘤抑制因子，而14-3-3ζ 在原发性肝癌中起癌基因的作用。综合以上研究可以发现，14-3-3ζ 的高表达对于癌症的发生可能具有重要的作用，在多种癌症组织中表达过高。

2 14-3-3ζ 与乳腺癌

乳腺癌作为女性恶性肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤［10］，在治疗过程中往往发生耐药，而耐药也是是影响乳腺癌治疗的重要因素［11］。近几年来，14-3-3ζ 在乳腺癌耐药中的研究越来越重要。随着对14-3-3ζ 的不断研究，人们发现14-3-3ζ 不仅在乳腺癌耐药方面起着重要作用，在乳腺癌的复发和转移方面也至关重要。

2.1 14-3-3ζ 与乳腺癌的发生

14-3-3 ζ 表达增加始于乳腺疾病早期的不典型导管增生，同时他们在MCF10A 细胞中过表达14-3-3ζ，发现14-3-3ζ 过表达严重破坏腺泡结构，认为14-3-3ζ 过表达是乳腺癌发生的早期因素［12］。Rehman SK［13］的实验发现14-3-3ζ 高表达增强了MAPK/c-Jun 信号，增加了miR-221 的转录使p27 CDKI 的翻译水平下降，加速细胞增殖，且14-3-3ζmiR-221-p27 增殖轴也在乳腺癌患者中发挥作用，这表明，14-3-3ζ 的高表达可能在乳腺癌的发生发展中起着因果作用。TGF-β/Smad 信号在肿瘤中发挥双重角色，其中14-3-3ζ 发挥关键调控作用［14］。TGF-β 在癌前病变细胞中作为癌症抑制因子，但在癌细胞中作为转移促进剂，Xu J 等［15］证实了TGF-β 通过下游效应分子Smads 发挥两种不同的功能。在乳腺上皮细胞癌前病变中，14-3-3ζ 使p53 稳定性降低，抑制了TGF-β 的癌症抑制功能，促进癌症的发生；反之，14-3-3ζ 可促进TGF-β诱导骨转移。表明14-3-3ζ 对癌症的重要性。以上研究表明14-3-3ζ 在癌症的发生中起重要作用，可做为一种新型分子标志物，用于乳腺癌的早期诊断。

代谢重排是癌症的一个特征，代谢失调发生在癌症的早期阶段，并对癌症的发生起着关键作用，早期乳腺肿瘤病变显示14-3-3ζ 的表达与典型糖酵解基因的表达密切相关，尤其是乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）的表达，在人乳腺癌上皮细胞中14-3-3ζ 的高表达上调了LDHA，刺激早期转化，促进乳腺癌发生［16］；支架蛋白（caffolding protein）在调节信号网络保真度方面发挥着重要作用，缺乏这种功能往往是发生癌症等疾病的基础，Suen KM［17］发现典型的支架蛋白Shc 被细胞外信号调节激酶ERK 磷酸化。此外，在三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer Tnbc）细胞株中，shc 苏氨酸磷酸化被特异性上调。利用体外模型和生物物理分析进一步发现，Shc 苏氨酸磷酸化可能通过募集14-3-3ζ 和Pin-1而引起Akt 和ERK 信号的升高。由此可见，体内14-3-3ζ 的异常表达可能间接地促进乳腺癌的发生，或者在重要调节途径中发挥关键调控作用。

2.2 14-3-3ζ 与乳腺癌耐药

在乳腺癌中，约70%属于雌激素受体阳性，这种乳腺癌对激素疗法较为敏感。雌激素通路相关的内分泌治疗是国内外乳腺癌治疗的标准方案，其中他莫昔芬作为内分泌治疗的一线药物，具有良好的效果，且经济、低毒性，但在治疗过程中常发生耐药［18］。Bergamaschi A［19］的研究发现揭示了他莫昔芬具有上调14-3-3ζ 的作用，因为它能够快速下调专门针对14-3-3ζ 的microRNA-451。患乳腺癌时，由于miR-451 的高表达，下调14-3-3ζ，恢复了SERMs 对内分泌抵抗细胞的生长抑制作用。此外，Liu ZR［20］进一步研究发现miR-451a 过表达可增强MCF-7 和LCC 2 细胞对他莫昔芬的敏感性。miR-451a 与14-3-3ζ 的表达呈负相关，14-3-3ζ低表达增加细胞凋亡，14-3-3ζ 与miR-451a 的相互调节抑制对他莫昔芬的抵抗作用，所以14-3-3ζ 对他莫昔芬耐药具有关键调控作用。14-3-3ζ 作为内分泌治疗失败风险的重要预测指标，对生长因子信号转导有重要影响，且促进细胞存活和抵抗内分泌疗法，所以靶向14-3-3ζ 蛋白及其共调控蛋白（如FOXM 1）在恢复内分泌敏感性方面具有重要价值［21］。由此可见，14-3-3ζ 的出现为逆转乳腺癌耐药打开了新的大门。

2.3 14-3-3ζ 与乳腺癌复发

为了治愈或延缓乳腺癌患者的生存周期，治疗方法有很多，比如：手术治疗、放疗、化疗、内分泌疗法等，因为治疗后的复发，使得患者的生存时间大大缩短。迫切需要找到肿瘤复发的原因或分子机制。目前研究发现14-3-3ζ 的表达可能是乳腺癌复发的分子机制［22］。在肿瘤的复发中，14-3-3ζ 的阳性率为70%～75%，而原发肿瘤的阳性率为45%［23］。在乳腺肿瘤中，14-3-3ζ 高水平的基因特征包括许多与有丝分裂和胞质分裂有关的功能，包括极光激酶-B、马球样激酶-1、CDC25B 和birc5，该基因特征与乳腺癌早期复发相关［24］，从基因层面描述了14-3-3ζ 蛋白与乳腺癌复发的关系，具有重要参考价值。Li Y 等［25］通过整合基因组学，从染色体8q22 中发现了少数高表达和扩增的基因，这些基因与早期疾病复发有关，siRNA 介导两种基因，即抗凋亡基因14-3-3 ζ 和溶酶体基因LAPTM4B，且LAPTM4B 和14-3-3ζ 的8q22 扩增和高表达对复发有一定的抑制作用。14-3-3ζ蛋白状态与肿瘤分级、大小和雌激素受体α（ERα）显著相关，而且14-3-3ζ蛋白的高表达也与复发部位有关［26］。综合以上研究可以发现14-3-3ζ 的高表达与乳腺癌复发密切相关，对以后乳腺癌的诊治有重要价值依据。

2.4 14-3-3ζ 与乳腺癌转移

目前，转移仍然是乳腺癌死亡的主要原因之一。转移使乳腺癌治疗的难度加大，如何控制乳腺癌转移迫在眉睫。Lu J 等［27］研究发现，14-3-3ζ高表达降低细胞粘附，诱导EMT 发生，介导非浸润性导管原位癌（noninvasive ductal carcinomas in situ DCIS）向浸润性乳腺癌（Invasive breast cancer IBC）发展。且高表达ErbB 2 和14-3-3ζ 的乳腺癌患者的转移率高于仅表达ErbB 2 的患者，14-3-3ζ的高表达促使乳腺上皮细胞间质化，促进了乳腺癌细胞浸润转移；TGF-β 在癌细胞中起促进转移的作用，14-3-3ζ 能稳定乳腺癌细胞中的Gli2，促进TGF-β 诱导骨转移［15］。14-3-3ζ 蛋白的高表达不仅与复发部位有关而且有肺和胸壁远处转移的倾向，减少其表达或干扰其作用可能会降低乳腺癌的转移并改善临床症状和乳腺癌患者的预后，预示着14-3-3ζ 蛋白可能会成为乳腺癌新的治疗靶点［26］。此外，14-3-3ζ 在乳腺癌中是多种信号调节网络的关键调控因，14-3-3ζ 的高表达使p53 下降，破坏乳腺上皮细胞并促进乳腺上皮细胞EMT，使转移发生［28］。14-3-3ζ 与磷酸化的YAP1 相互作用，使其隔绝于细胞质，并且激活14-3-3σ，减弱TGF-β 的抑癌作用，进一步促进乳腺癌细胞的转移［29］。

3 小结与展望

本篇文章介绍了14-3-3ζ 与肿瘤尤其是乳腺癌相关关系。14-3-3ζ 作为一种潜在的靶标，能够调节相关基因或靶蛋白，进而影响细胞的生长周期、调控细胞凋亡等。14-3-3ζ 在肿瘤中有较高的表达，对肿瘤尤其是乳腺癌的发生发展至关重要，甚至对乳腺癌的耐药、复发、转移等有重要调控作用。随着对14-3-3ζ 的深入研究，更多14-3-3ζ 蛋白与肿瘤的关系不断被发现，有望成为新的肿瘤标志物，为乳腺癌临床诊疗提供新的依据。虽然目前对乳腺癌的耐药、复发、转移等方面还没有理想的解决方法，但14-3-3ζ 的出现给了乳腺癌相关机制研究新的启示，我们相信随着对14-3-3ζ 与乳腺癌相关机制的深入探索，未来不久在乳腺癌诊疗方面将会有大的突破。