别嘌醇降尿酸，注意事项知多少

2020-11-26指导专家复旦大学附属华山医院主任药师博士李中东鞍山市中心医院副主任药师曾卫华

家庭医药 2020年21期

指导专家：复旦大学附属华山医院主任药师、博士李中东鞍山市中心医院副主任药师曾卫华

整理：朱玲萃

高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病，对人体健康的危害极大：高尿酸血症导致机体内血尿酸浓度过高，会使尿酸析出结晶沉积于肾脏，造成痛风性肾病，严重的可能导致肾功能衰竭；会导致痛风性关节炎，严重的可导致关节畸形；高尿酸血症属于代谢性疾病，如果机体内的血尿酸水平升高，可能影响机体内血糖以及血脂等的代谢，增加患者得糖尿病及血脂异常的风险。

急性期缓解症状，慢性期降尿酸

高尿酸血症引起的上述危害不容小觑，一旦有了高尿酸血症一定要认真对待，积极防治。

无症状高尿酸血症，在没有痛风病史，没有危险因素（如高血压、血脂异常等心血管疾病，肥胖、糖尿病以及肾脏疾病等）时，需要持续观察，可先考虑非药物干预（如饮食控制），减少尿酸生成，增加尿酸排出，定期复查血清尿酸值。若尿酸值稳定且不是很高，可暂不考虑药物治疗（因尿酸值处于相对稳定水平时，它对于肾脏、血管的影响相对较小）。而对于有高危险因素或疾病的无症状高尿酸血症者，中国专家共识建议应给予药物治疗，启动药物治疗的血尿酸值应＞540µmol/L，达标值为＜420µmol/L。

在痛风发作的急性期，因起病急、病情重、变化快，此时应立即休息，可用药物缓解，以便迅速控制关节炎症状。一线治疗药物主要有秋水仙碱、非甾体类抗炎药。若对这两类药有禁忌或效果不佳及有肾功能不全的患者，可用糖皮质激素（长效的勿用）控制症状，同时注意防治高血压、糖尿病、水钠潴留、感染等反应。

在慢性痛风性关节炎期，未经治疗或治疗不彻底者，痛风反复发作，可致关节受累，尿酸盐在关节等处沉积形成痛风石。而慢性期的用药，主要就是降尿酸治疗。临床常用的降尿酸药物主要分为抑制尿酸生成和促进尿酸排泄两类。其中，抑制尿酸生成的药物有别嘌醇、非布司他，而促进尿酸排泄的有丙磺舒、苯溴马隆。此外，近年来也出现了新型降尿酸药物，如可分解尿酸的尿酸酶，用于放化疗所致的高尿酸血症或部分难治性痛风。

具体如何选择呢？首选一线，兼顾二线。此前美国风湿病学会（ACR）公布了2020年版的痛风管理指南，推荐别嘌醇为治疗慢性痛风时首选的一线药物，包括中重度的慢性肾病患者，也都推荐使用别嘌醇来进行高尿酸的控制。2020年中国指南并未区分一二线用药，或可理解为别嘌醇、非布司他、苯溴马隆都是可选用的治疗药物。别嘌醇作为大多数指南选定的一线药物，与非布司他、苯溴马隆相比，优势就在于它的经济性。有研究表明，别嘌醇300毫克比非布司他40毫克治疗痛风花费的成本更少，每个患者平均节约4100多元，且多获得0.067个质量调整生命年。

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高尿酸血症不一定都是痛风

很多人把高尿酸血症等同于痛风。实际上，高尿酸血症患者仅5%～12%会患上痛风。当高尿酸血症引起了尿酸盐结晶沉积，且有急性关节炎、痛风石或痛风性肾病等临床表现时，方可确诊为痛风。痛风的发生与血尿酸升高程度及持续时间有关。尿酸值越高，持续时间越长越易得痛风。即使是患者急性痛风性关节炎发作，也有30%患者血尿酸值是正常的，易被误诊。这可能与应急反应使肾上腺皮质激素分泌增多，促进了血尿酸排泄，也与服用利尿药或降压药有关。此外，血尿酸值常常是有波动的，故血尿酸一次正常，不能完全排除痛风诊断。

看准适应症，小剂量开始

嘌呤在人体内代谢产物为尿酸，在嘌呤转化成尿酸的过程中，需要与黄嘌呤氧化酶结合。而别嘌醇及其代谢产物，结构与嘌呤类似，可以与黄嘌呤氧化酶结合，但是不会转化为尿酸。也就是说，别嘌醇对于黄嘌呤氧化酶来说，是个“假货”，可以抑制黄嘌呤氧化酶的作用，使尿酸合成减少，进而使血中的尿酸浓度降低，减少尿酸在骨骼、关节及肾脏等处的沉积，减轻因为高尿酸所致各种疾病的症状。

在服用别嘌醇时，宜从小剂量开始，逐渐增量。成人的初始剂量为每日50～100mg，分1～2次服用。每周可递增50～100mg，逐渐递增至每日200～300mg，分2～3次服用。每2周测血与尿中的尿酸水平，如已达正常水平，则不必再增加剂量，可以逐渐减量，用最小有效量维持较长的治疗时间。如果仍然升高者，可以继续增加剂量，但每日最大剂量不得超过600mg。

血尿酸水平高的儿童患者，主要是由其他疾病造成的继发性高尿酸血症，也可以使用别嘌醇治疗。6岁以内每次50mg，一日1～3次；6～10岁，每次100mg，一日1～3次。儿童发育与体重情况的个体差异较大，所以在具体用药时，需要根据实际情况酌情调整剂量。

别嘌醇的适应症如下：

1.用于各种原因导致的高尿酸血症

原发性高尿酸血症没有明确致病因素，可能与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯等多种原因相关。而肿瘤、血液病、慢性中毒、高嘌呤饮食等原因则会造成继发性的高尿酸血症。无论是原发性还是继发性，导致血尿酸增加的原因有2个，一个是尿酸产生增多，另一个是尿酸排泄减少。

对于前者，别嘌醇尤其适合，因为它可以抑制黄嘌呤氧化酶的活性，起到“釜底抽薪”的作用，使尿酸的生成减少。而对于后者，主要是因为肾功能不全，也可以使用别嘌醇减少尿酸生成，不仅可以降低血尿酸，还可以减轻高尿酸对肾脏的伤害。

2.用于治疗痛风、痛风石，适用于反复发作的慢性痛风者预防痛风复发

当血液中尿酸浓度过高，超过了尿酸的溶解度时，在关节和周围软组织就会析出尿酸盐结晶沉积，诱发炎症刺激，产生剧烈疼痛，进而出现反复发作的急性关节炎和软组织炎症。长期痛风会刺激机体形成慢性异物肉芽肿反应，即痛风石，造成局部骨质缺损、关节畸形。别嘌醇可以降低血中尿酸水平，防止尿酸形成结晶沉积，预防痛风石形成，并可以使已经形成的尿酸结晶溶解。

3.用于尿酸性肾结石和尿酸性肾病

尿酸通过肾脏排泄，如果体内尿酸水平过高，在肾脏就容易析出尿酸结晶，进而会形成尿酸结石。长期持续的高尿酸，会使尿酸在肾组织内沉积，导致肾损伤，造成尿酸性肾病。别嘌醇可以降低血尿酸的水平，避免尿酸在肾脏中沉积，促使尿酸结晶和尿酸结石的溶解，保护肾脏不受伤害。

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应用别嘌醇为什么要做基因检测

别嘌醇引起的严重皮肤病变是目前公认的、最为严重的皮肤不良反应，能引起皮肤剥脱和黏膜破坏，还会累及到各器官，一旦发生，死亡率可高达20%～50%。而人类HLA-B*5801基因与别嘌醇引起严重副作用相关，在亚裔人群中，HLA-B*5801基因阳性率较高，所以中国人服用别嘌醇之前，建议做HLA-B*5801的基因检查。

如果HLA-B*5801阴性，通常不会发生严重的不良反应。阳性者发生严重皮肤反应的可能性很大，不建议服用别嘌醇，考虑使用其他治疗痛风的药物。

过敏反应较常见，注意事项要记牢

别嘌醇为嘌呤类似物，不可避免会对人体中涉及嘌呤及吡啶代谢酶的活性产生影响。而且常需重复大剂量给药维持药效，由此会带来许多的不良反应。

1.过敏反应：较常见，皮疹发生率3%～10%，呈现瘙痒性丘疹或荨麻疹，进行对症处理后多数可缓解。极少数患者可能发生药物超敏综合征，出现剥脱性皮炎、中毒性表皮松解症、重症多形红斑药疹等，严重者可致死亡。所以如果出现皮疹，建议尽快去医院皮肤科诊治，请医生对症处理。如果皮疹广泛，对症处理无效，并有加重趋势时，必须停药。

2.胃肠道反应：有1%～3%的人会出现腹泻、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道反应，多数人表现为较轻微的一过性反应。如果出现重症反应，或是症状持续存在，应及时到医院诊治。

3.血液系统：别嘌醇可能会导致骨髓抑制，但很少见，发生率小于1%。还可能导致白细胞、血小板减少或贫血，无论出现哪种血液成分减少的现象，均应考虑停药。

4.神经系统：常见头痛、头晕，罕见手脚麻木感、刺痛或疼痛、乏力等末梢神经炎症状。

5.其他：偶见脱发、发热、淋巴结肿大、肝毒性、间质性肾炎及过敏性血管炎。

此外，别嘌醇还有以下注意事项：

1.不能用于痛风急性发作。因为别嘌醇本身没有抗白细胞趋化、抗炎和镇痛作用，在急性期时没有直接疗效。相反，别嘌醇使血中尿酸水平下降过快，会使已经形成的尿酸结晶或是痛风石表面溶解，在关节和软组织局部形成不溶性结晶而加重炎症，造成严重刺激，诱使痛风症状加重。所以通常在痛风急性发作症状消失2周之后，才能开始应用。

2.可能会诱发痛风发作。别嘌醇在用药初期可能诱发痛风急性发作，所以在用药初期的4～8周内，建议在医生指导下与小剂量的抗炎止痛药如秋水仙碱、双氯芬酸钠或吲哚美辛等药物联合应用。

3.充分饮水与碱化尿液。高尿酸血症者需要确保摄入充足的水分（每日饮水量2000～3000ml），以维持足够的尿量。并且要多吃碱性食物，或是应用碳酸氢钠片碱化尿液，增加尿酸在尿液中的溶解度，利于尿酸的排泄。

4.合理应用。使用别嘌醇期间应定期检查血象及肝肾功能。对于肿瘤化疗相关的高尿酸血症，别嘌醇的治疗应在肿瘤化疗前开始。老年人及肝肾功能下降者应慎用，对别嘌醇过敏、严重肝、肾功能不全者及血细胞明显低下者禁用。此外，不建议无症状的高尿酸血症者服用别嘌醇。