别嘌醇的合成工艺改进

王文智

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

高尿酸血症是一种以血液中尿酸水平异常升高为特征的嘌吟类代谢紊乱疾病，患者会出现尿酸盐结晶沉淀、痛风性关节炎、尿酸肾病等并发症，重者甚至可导致关节、肾功能和心血管损伤。目前临床使用的降尿酸治疗药物主要包括：黄吟氧化酶抑制剂别嘌醇、非布司他、匹伐司他；增加尿酸排泄药苯嗅马隆和丙磺舒；尿酸氧化酶拉布立酶、聚乙二醇化重组尿酸酶；尿酸盐阴离子转运蛋白抑制剂雷西纳得。尽管别嘌醇在临床应用中存在一些不良反应，但目前仍然是治疗高尿酸血症及痛风的一线治疗药物。因此本研究对别嘌醇的合成工艺进行了优化研究，以期进一步简化合成步骤，提高收率。

1 别嘌醇的简介

（1）别嘌醇（Allopurinol）又被人们称之为称赛洛克（Zyloric）或者别嘌呤醇，它的形态为固态粉末，外观为白色或类白色结晶性粉末。别嘌醇是抑制尿酸合成的药物，其主要药用原理是人体中的次黄嘌呤或者黄嘌呤类化合物在人体的黄嘌呤氧化酶存在下代谢掉形成尿酸并在血液中积聚。而别嘌醇通过降低人体的黄嘌呤氧化酶的活性以抑制尿酸的合成，从面实现治疗痛风。随着国内外药学对别嘌醇的研究不断深入，人们发现了别嘌醇在医学上的许多用途，如治疗原发性和继发性高尿酸血症，复发性或慢性痛风、痛风石、尿酸肾结石或尿酸肾病、高尿酸血症肾功能不全等症状[1]。

（2）别嘌醇生产的发展与近况。别嘌醇是一类主要在临床上用于治疗痛风的活性药物组分。病理学上解释痛风主要是由于遗传性或获得性痰液代谢以及血尿酸持续增加等引起的疾病。临床特征包括高尿酸血症，痛风性的急性关节炎以及反复发作等。如果治疗延误，病情会延迟，很容易引起各种并发症。痛风与高蛋白质配方密切相关。根据美国在 20 世纪 60 年代的一项研究，大约 5%的成年人患有高尿酸血症，约 1%的人患有痛风。近年来，随着生活水平的提高和膳食结构的变化，食品中含有锶的肉类显著增加。高尿酸血症和痛风的发病几率呈增加和年轻化的趋势，并且已经成为今天的社会一种常见疾病。根据最新统计，我国 30 岁以上的人群中，20%以上的人尿酸水平较高，5%～12%的尿酸患者有痛风。预防不当会导致严重后果，患者不仅在痛风发作时非常痛苦。痛风患者一般伴有高血糖、高血压肥胖、高脂血症等疾病。这类疾病对痛风患者的健康威胁很大。

2 仪器与试剂

化合物熔点经BUCHI熔点仪(瑞士)测定，1HNMR核磁共振氢谱BrukerAV500spectrometer核磁共振仪(TMS为内标，瑞士Bruker公司)测定。质谱AdvionExpressionsCMS(美国Advion公司)。薄层析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。吗啉、氰基乙酰胺、原甲酸三乙酯、甲酰胺(沪试分析纯，纯度)99.0%，国药集团化学试剂有限公司)；其余试剂均为市售分析纯，使用时根据需要进一步纯化[2]。

3 方法与结果

3.1 合成工艺

（1）5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的合成。吗啉52.5g(0.602mol)，原甲酸三乙酯85.1g（0.574mol）氰基乙酰胺46.1g，（0.547mol） ，依次加入到1L反应器瓶中，升温至105℃搅拌反应9h。降温至70℃，减压蒸除液体，加入蒸馏水250mL，升温使残余物溶解，搅拌0.5h后于60℃缓慢滴加水合肼33.1g（0.66mol）0.5h滴完，滴加完毕迅速升温至回流，继续反应1.5h。冷却至30℃，缓慢滴加质量分数50%硫酸110mL，滴加完毕室温静置1.5h，过滤，滤饼依次用少量冷水、乙醇及丙酮洗涤，干燥，得橘黄色固体产物80.06g，收率83.39%，熔点221-224℃（文献熔点222-225℃）。

（2）别嘌醇的合成。5-氨基 -吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐36.6g(0.21mol)，甲酰胺103.5g(2.30mol)加入到250mL反应器瓶中，升温至140℃，搅拌反应7.5h。过滤，滤饼依次用少量甲酰胺、冷水及丙酮洗涤。固体用质量分数2%NaOH溶液溶解，加适量活性炭于室温下搅拌脱色0.5h，过滤，滤液用浓盐酸调pH=5，静置0.5h，过滤，干燥，得到类白色固体22.84g，收率80.30%，熔点＞300℃。

3.2 影响因素试验

5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺的投料比影响因素试验中的5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺的投料比分别为1∶9、1∶10、1∶11、1∶12，按照“3.1.2”的合成步骤进行反应，产率分别为70.48%、71.95%、73.02%、72.57%。结果显示，5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺的投料比在1∶11、1∶12时，产率相差不大，故为节约原料，可选择最佳投料比1∶11。

3.3 反应温度的影响因素试验

试验中的反应温度分别为120，130，140，145，150℃，投料比为1：11，再按照“3.1.2”的合成步骤进行反应，产率分别为45.77%，48.95%，80.30%，73.02%，71.12%。结果显示，反应温度在140℃时产率最高，故最佳反应温度为140℃。

上述试验结果表明：由5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺反应合成别嘌醇的工艺中，投料比为1：11，反应温度为140℃为最佳[3]。

4 别嘌醇的应用

自1963年起，临床实践中开始使用别嘌醇治疗痛风。人体内的次黄嘌呤和黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶存在下反应形成尿酸，并且尿酸在血液中积聚导致痛风。次黄嘌呤是黄嘌呤氧化酶抑制剂，可防止黄疽和次黄嘌呤反应形成尿酸，从而降低血清尿酸浓度[4-5]。别嘌醇在临床上用于治疗各种原发性或继发性血尿酸疾病，如痛风，急性或慢性白血病、真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤、化疗或放疗期间高水平的细胞坏死，还可预防和治疗尿酸肾病，效果显着，副作用少。

随着国内外药学对别嘌醇的研究不断深入，人们发现了别嘌醇在医学上的许多新用途。别嘌醇可预防肿瘤化疗或放疗期间癌细胞破坏引起的高尿酸血症和烧伤后应激性溃疡，预防5-氟尿嘧啶引起的口腔炎，急性肺病，早期酒精性肝病，进行性肌营养不良症，慢性前列腺炎，锥虫病，肌肉萎缩，肾结石溶血性尿毒综合征，儿茶酚胺诱发的心肌病，严重眼病，心脏病收缩等疾病[6]。同时，别嘌醇具有抗心律失常和抗心肌梗塞，抗利什曼原虫，抗惊厥，减少急性胰腺炎(蛙皮素引起的)，改善心肌功能，降低心室应激活性。它还通过抑制脑色氨酸加氧酶的活性来治疗抑郁症，降低肝脏中的赖氨酸含量以预防脂肪肝，通过增加血液循环来减少急性心脏病患者的缺血组织，减少局部损害。别嘌醇也用于胃肠癌和烟酸的治疗和预防。随着氧自由基理论的近年来不断扩大，别嘌醇还用于治疗心血管，脑，肺，肝等部位的缺血，再灌注损伤。它还有用于治疗慢性心力衰竭中管膨胀的新药。此外，别嘌醇还广泛用于农业[7]。例如，别嘌醇可用于处理作物如小麦枯萎，也可催化硝基芳香酯水解。

5 讨论

通过“一锅法”合成5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，避免了文献中有机溶剂乙腈的使用；降低了反应温度，使反应条件更加趋于温和并且提高了收率。在合成别嘌醇的工艺中，考察了投料比和反应温度对收率的影响，反应投料比为1：11，反应温度为140℃时收率最高。优化后的别嘌醇合成工艺缩短了反应步骤，减少了溶剂的使用，使总收率达到66.96%，为工业化应用提供了实验基础。