疏肝解毒方治疗抗结核药物性肝损伤的疗效观察

刘肄辉 郭 艳 冯 慧 赵 丽

1.杭州市红十字会医院消化科 (浙江杭州， 31003) 2.杭州市第三人民医院消化科 (浙江杭州， 310009)

常用的抗结核药物如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等发生药物性肝损伤(DILI)的频率较高，是导致治疗中断、更改方案、疗效降低和耐药的根本原因。多数患者停用相关抗结核药物后使用护肝药物肝功能可完全恢复，但有少数患者可进展至肝衰竭甚至死亡。临床治疗DILI以护肝降酶退黄为主，常用药物包括抗炎类、肝细胞膜修复保护剂、解毒类、抗氧化类、利胆类。这些药物临床已证实其有效性，且很多药物主要成分来源于中药，如甘草酸二铵胶囊、五酯片、水飞蓟等，理论上中药复方具有多成分、多环节、多靶点的优势，临床保肝降酶疗效较佳。同时，我们发现很多DILI患者无明显症状，舌脉均正常，属于无证可辨型，这些患者虽无显证，但有隐证，其病机主要在于肝失疏泄，气机失调。因此，我们采用疏肝解毒治疗抗结核药物性肝损伤属无证可辨患者取得了一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年3月至9月杭州市红十字会医院抗结核药物治疗，发生DILI患者101例，采用随机数字表法分为中药组(24例)，天晴甘平异甘草酸镁组(28例)，中药+天晴甘平组(31例)，未干预组(18例)。4组患者年龄、性别、ALT、AST水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 4组患者的一般资料比较

1.2 诊断标准 ①肺结核诊断参照《肺结核诊断及治疗指南》[1]均确诊为肺结核初治患者，接受规范抗结核治疗；②药物性肝损伤西医诊断标准参照2015年《DILI诊治指南》[2]，RUCAM评分量表>6分

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄20～55岁；②谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)均<3倍正常值，胆红素正常；③中医辨证：无明显症状，舌脉正常，属于无证可辨型。④签署知情同意书。排除标准：①合并HAV、HBV、HCV、HEV、HIV等病毒感染；②合并脂肪性、酒精性和遗传代谢性肝病、失代偿性慢性肝病以及自身免疫相关的其他疾病；③妊娠或哺乳期妇女；④心脑血管、肝、肾和造血系统重大疾病及精神病患者。

1.4 治疗方法 符合入组患者停用所有抗结核药物。中药组予疏肝解毒方(柴胡9 g，炒白芍、炒枳壳、炒白术各10 g，丹参15 g，垂盆草20 g，五味子6 g，)免煎颗粒冲剂，冲服，2次/d(浙江惠松制药有限公司提供)。天晴甘平组：口服天晴甘平150 mg/次，3次/d；中药+天晴甘平组：用法用量与其他两组相同；未干预组：仅停用抗结核药物，不使用任何药物。观察疗程均为2周。治疗后每周测定1次血清肝功能ALT、AST。

1.5 疗效判定标准 治愈：ALT和AST均恢复正常；好转：ALT和(或)AST较治疗前有所好转，但未恢复正常；无效：ALT和AST均无改善。

1.6 统计学分析 运用SPSS26.0软件进行统计学分析，多组均值比较采用单因素方差分析，组内均值比较采用配对t检验，多组计数资料比较采用秩和检验Kruskal-Wallis检验，两组计数资料比较采用Wilcoxon秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者治疗前后肝功能情况 治疗2周后，4组患者ALT、AST比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 4组患者治疗前后肝功能情况比较

2.2 2周后4组患者临床疗效比较 见表3。

表3 4组患者临床疗效比较 n(%)

2.3 不良反应情况 治疗过程中定期复查血常规、肾功能，未发现明显异常，未发现肝功能损伤加重情况，患者均未诉明显不良反应。

3 讨论

中医古代文献中无“DILI”概念，一般根据其症状归属于“黄疸”“胁痛”等范畴，中医中药治疗多以中药经方、自拟方或中成药为主。有诸多研究证实了中药制剂在抗结核药物DILI的有效性[3-9]。

抗结核药物DILI的中医病因病机为外来邪毒直中脏腑所致，病变部位在于肝，肝失疏泄，气机失调，可出现胁痛，甚至黄疸等不适，但临床很多患者并无明显不适，甚至舌脉均正常，只是服用药物后出现肝功能异常，多为急性，往往正气未伤或损伤不明显，这些患者虽无显证，但有隐证，中医病机主要在于肝失疏泄，气机失调。结合以上理论，我们认为治疗抗结核药物DILI主要以疏肝理气为主，同时辨病论治，以柴胡疏肝散为基础创立了疏肝解毒方，其主要成分是柴胡、炒白芍、炒白术、丹参、垂盆草、五味子、炒枳壳。方中柴胡调达肝气，炒白芍养血柔肝，丹参活血化瘀，垂盆草解毒清热利湿，五味子益气养阴，枳壳理气行滞。同时垂盆草和五味子主要是辨病治疗，取其护肝降酶作用。现代药理研究证实柴胡中柴胡皂苷、芍药苷对肝细胞损伤有一定的保护和修复作用[10]；白芍的主要成分白芍总苷具有抗炎和免疫调节作用，可以使肝脏坏死、肝纤维化程度、肝脏的病理损害程度减轻[11]；丹参可改善肝细胞微循环，促进肝细胞再生和修复[12]；垂盆草和五味子可显著降低血清 ALT 水平、增加肝脏解毒能力[13，14]，临床上在各种肝损伤中相关制剂广泛应用，已证实其疗效确切。同时中药颗粒剂的应用极大提高了患者服用中药的依从性。

尽管多数抗结核药物DILI患者停用抗结核药物后趋于好转，但仍有少数患者可进展至肝衰竭甚至死亡，为避免不良事件的发生，我们观察的病例为轻度肝功能异常的门诊患者，用药相对单纯，而DILI有适应性自愈现象，对轻度肝功能异常患者是否可不采用药物干预，因此在常规治疗组基础上也观察了未干预组。研究发现3个治疗组及1个未干预组肝功能均较前好转，但中药组ALT、AST恢复时间较天晴甘平组快，与中药+天晴甘平组比较恢复时间差异无统计学意义；中药组治愈率、好转率较天晴甘平高，与中药联合天晴甘平组疗效相当；而未干预组2周好转率尚可，但治愈率低。同其他药物性肝炎患者不同，结核患者多数有迫切的治疗时间要求，治愈时间的延长可能会影响患者后续抗结核治疗，因此要求我们尽量快速有效的恢复肝功能，以便进行后续治疗。本研究认为抗结核药物DILI患者药物干预比不干预恢复快，传统认为中医药在改善临床症状方面具有优势，我们的研究认为中药复方在保肝降酶方面同样具有优势。另外本研究未发现服用中药后肝损害加重情况。

因此，疏肝解毒方在抗结核药物性肝损伤患者中保肝降酶疗效显著，单用即有较高的经济效益比。我们推测其机制可能与中药复方具有多成分、多环节、多靶点等优点，具有更全面修复DILI的作用有关。