吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征患者数字减影血管造影图像特征

吴 凡 甘洪颖 吴 杰 张 姮 程良斌 郑 丹△

1 华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院消化内科 (湖北 武汉, 430014) 2 湖北省中医院肝病研究所

目前中草药的使用频繁，相关肝损伤的发现也在增多，其中含有吡咯烷生物碱(PA)的中草药尤其以土三七引起的肝损伤越来越引起临床重视。吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征(PA-HSOS)的报道越来越多[1～3]。PA-HSOS临床治疗效果不佳，与该疾病未能够早期诊断及缺乏有效的治疗手段有关[4,5]。

目前PA-HSOS的南京诊断标准[6]，需要有明确服用含PA的中草药史，且具有以下特点：腹胀和/或肝区疼痛，肝大和腹水，肝功能异常；典型的CT增强或MRI增强表现。或通过病理确诊，同时排除其他已知病因所致肝损伤。但是临床上，PA的暴露可能是模糊的，PA-HSOS的临床表现可以是非特异性的，部分患者缺乏典型的CT增强或MRI增强表现，患者凝血障碍导致肝脏组织学的检测造成障碍，这些都为PA-HSOS的早期诊断造成困难。

有学者尝试使用一种超高效液相色谱质谱联用测定外周血吡咯-蛋白质复合物用于PA-HSOS的诊断，虽然特异性较强，但因检测费用的昂贵，检测试剂未商业化，并不能用于临床实践[7]。我们搜集2017年1月至2019年5月我院收治的5例PA-HSOS行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗的患者，分析其临床特征，总结增强CT下肝脏脾脏显像特征以及门脉系统在数字减影血管造影(DSA)下的图像特征，以期对PA-HSOS患者的早期诊断提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 5例患者为2017年1月至2019年5月我院收治的肝窦阻塞综合征合并门静脉高压行TIPS治疗的患者，PA-HSOS诊断标准参考《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》[6]。即诊断均参考土三七药物的暴露史，腹胀，肝大和腹水，肝功能异常，CT增强的典型表现予以诊断。排除病毒性肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝病，Budd-Chiari 综合征，肝脏肿瘤等。其中男1例，女4例,给予常规护肝，退黄，利尿，抗凝等治疗，患者门静脉高压，腹水消退不佳，肝功能不全，并行TIPS治疗，手术步骤参见文献[8]。

选取同期肝硬化门静脉高压合并食管胃底静脉曲张破裂出血行TIPS治疗的10例患者作为对照组，肝硬化诊断标准参考《病毒性肝炎防治方案》[9]，排除肝脏占位病变，心力衰竭等疾病。

1.2 观察指标 记录患者一般资料：包括姓名、年龄、性别、症状和体征、病史、血常规、 肝功能、凝血功能等，及增强CT肝脏脾脏显像特征、DSA下门静脉系统图像特点等。

2 结果

2.1 两组患者一般临床特征比较 5例患者纳入研究，其中男1例，女4例。主要症状及体征为腹胀，黄疸，肝脏肿大和腹水，发生率分别为腹胀100%(5/5)，黄疸80%(4/5)，肝脏肿大100%(5/5)，脾大0%(0/5)，腹水100%(5/5)。其与对照组肝硬化患者的临床特征区别见表1。

表1 两组患者一般临床特征

2.2 两组患者实验室检测指标 见表2。

表2 两组患者实验室检测指标B比较

2.3 两组患者肝脾增强CT显像特征 PA-HSOS患者行腹部增强CT检测，多见肝脏肿大，腹水，肝脏密度不均一，肝脏实质强化不均匀，呈现地图样改变(以肝右叶为主)，脾脏不肿大；肝静脉显示不清晰，门静脉不宽，胃冠状静脉未见明显显示或纤细(见图1A、B、C、D、E)。肝硬化患者多见肝脏体积明显缩小，密度均一，肝脏实质强化均匀，未呈现地图样改变；肝静脉显示尚清晰，门静脉明显增宽，胃冠状静脉可见(见图1F)。

图1 两组患者典型CT图片像

2.4 两组患者门静脉系统DSA图像特点 PA-HSOS患者DSA下门静脉未见明显增宽，门静脉呈枯树枝样，细小末梢未见明显显示，门静脉未见节段性扩张，胃冠状静脉未见显示或者纤细，脾静脉未见迂曲(见图2A、B、C、D、E)。肝硬化患者门静脉显著增宽，门静脉节段性扩张，门静脉末梢可见显影，胃冠状静脉明显可见，脾静脉迂曲(见图2F)。

图2 两组患者典型DSA图像

3 讨论

本研究发现，PA-HSOS患者多以腹胀为主要症状，均存在不同程度的肝损伤，但是肝损伤程度较轻。增强CT下肝脏肿大，腹水，肝脏密度不均一，肝脏实质强化不均匀，呈现地图样改变，脾脏未见肿大。门静脉不宽，胃冠状静脉未见明显显示或纤细。而肝硬化患者肝脏体积明显缩小，肝脏实质强化均匀，未呈现地图样改变；门静脉明显增宽，胃冠状静脉可见，肝静脉显示尚清晰。PA-HSOS患者DSA下门静脉未见明显增宽，门静脉呈枯树枝样，细小末梢未见明显显示，门静脉未见节段性扩张，胃冠状静脉未见显示或者纤细。而肝硬化患者门静脉显著增宽，门静脉节段性扩张，门静脉末梢可见显影，胃冠状静脉明显可见，脾静脉迂曲。由于本研究PA-HSOS及肝硬化患者诊断明确，从患者经济负担等方面考虑未行磁共振检查，故本研究HSOS患者缺少MRI影像学特征。

肝窦阻塞综合征(HSOS)，欧美国家以骨髓造血干细胞移植相关肝窦阻塞综合征(HSCT-HSOS)的报道居多，中国以服用含PA的中草药居多，其中以土三七最多[6,10,11]。目前国际上常用的HSOS疾病的诊断标准Seattle标准和Baltimore标准多适应于HSCT-HSOS[12,13]。而我国推荐的南京标准适合PA-HSOS的诊断[6]，但临床上南京标准对PA-HSOS的诊断仍面临挑战，诸如含PA的中草药用药史不详等。虽然肝脏穿刺病理学是诊断PA-HSOS的金标准，但是由于肝脏病变的不均一性， 肝脏穿刺取材的差异导致可能存在一定的假阴性[14]，寻求新的有助于PA-HSOS的诊断的方法显的尤为迫切[15,16]。

有学者应用野百合灌胃制作大鼠HSOS模型，应用芯片技术检测血清miRNA水平的变化，结果显示肝窦内皮细胞衍生的miR-21-5p，尤其是血清中的miR-511-3p具有显著变化，推荐血清中的miR-511-3p可作为PA-HSOS早期生物标志物，但与临床的使用与推广仍存在很大差距[16]。目前肝脏CT及MRI检查是常见的检查方法。有研究者观察到PA-HSOS患者肝脏CT增强检查斑片状增强和异质性衰减，这些有助于PA-HSOS的诊断[17]。Zhou等[18]还发现CT增强下肝脏异常斑片状增强的程度与临床严重程度有关。本文5例患者也存在肝脏实质强化不均匀，呈斑片状强化，与上述研究CT征象相符合。虽然增强CT检查所显示的肝脏斑片状强化和异质性低衰减可以协助PA-HSOS的诊断，但该特征不是PA-HSOS的特异性征象[18]。后续该团队继续观察总结了PA-HSOS的MRI表现，提示“肝脏实质异质性低信号”是肝脏MRI增强的一个特征表现[19]。可惜的是，本研究缘于医疗经费的角度考虑， 患者未行MRI增强检查。虽然CT及MRI可以为临床提供第一手资料，但是对于部分患者，CT及MRI检查不存在相对特异的改变，PA-HSOS的早期诊断仍面临困难。

PA-HSOS大鼠动物模型的病理改变包括：肝血窦内皮细胞超微结构受损，肝血窦堵塞的表现逐渐明显，内皮细胞损伤，窦壁破坏[20]。人PA-HSOS的病理改变主要表现为肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血、微血栓形成，与大鼠模型表现高度相似[7]。门静脉在肝内反复分支，最终注入肝血窦，PA-HSOS患者肝血窦内皮细胞超微结构受损，肝血窦内皮细胞损伤，窦壁破坏，微血栓形成，这种病理改变也可能是造成CT或MRI增强肝实质灌注不均匀等征象的原因。该5例PA-HSOS患者因门静脉高压合并顽固性腹水，行TIPS术，术中门静脉直接造影提示，整个肝内门静脉像一个冬天的枯树枝状，门静脉分支末梢显示不清。肝炎肝硬化患者行TIPS术中门静脉造影，可以清楚的显示门静脉的末梢分支，两者明显不同，这种不同的原因，可能与HSOS患者肝血窦扩张，充血，受损，微血栓形成之病理改变有关。遗憾的是，本研究5例PA-HSOS患者没有接受肝脏穿刺活检，因此，本研究我们不能提供PA- HSOS患者的病理学数据，未能进一步明确肝脏组织学的改变与DSA下表现的关联。

我们的研究有一定局限性。首先，由于患者自己的选择，不愿意行肝脏穿刺活检，本研究缺乏HSOS患者的病理学特征；其次，由于PA-HSOS患者行TIPS治疗的病例有限，本研究只有5例患者，但是我们仍然观察到了DSA下门静脉系统显影的一些特征，比如怀疑PA-HSOS的患者可以经皮经肝直接门静脉造影，这样做将有助于HSOS的早期诊断。

总之，肝实质异常低信号和肝实质强化不均匀是PA-HSOS患者增强CT下相对特异的征象；DSA下门静脉未见明显增宽，门静脉呈枯树枝样，细小末梢未见明显显示，门静脉未见节段性扩张，胃冠状静脉未见显示或者纤细，是PA-HSOS患者的一个特异征象。因此，DSA下门静脉系统图像特征将为PA-HSOS的诊断提供一个重要依据。以后进一步研究以确认我们的结果并深入研究DSA下门静脉特异征象的机制。