双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭的Meta分析*

阮 军 尹 恒 寇国先

1.四川省绵阳市中心医院感染科 (四川 绵阳, 621000) 2.四川省绵阳市中心医院肾病科

肝衰竭(HF)是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，病死率极高，严重威胁患者的生命[1]。目前HF内科治疗尚缺乏特效的药物和手段，而人工肝是治疗HF的有效方法之一。人工肝是人工肝支持系统的简称，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接[2]。近年来以双重血浆分子吸附系统(DPMAS)为代表的非生物型人工肝逐渐成为临床广泛应用的体外肝脏支持系统。然而关于DPMAS治疗HF的临床疗效和安全性尚缺乏循证医学证据。因此，本研究采用循证医学Meta分析方法，探讨DPMAS治疗HF的临床疗效和安全性，以期为临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①所有患者均符合《HF诊治指南(2012年版)》中有关HF的诊断标准[3]；②干预措施：试验组患者采用DPMAS联合内科治疗，对照组患者采用非DPMAS联合内科治疗；③年龄≥18周岁，性别、种族和国籍不限。排除标准：①活动性出血或弥漫性血管内凝血者；②治疗过程中对所用药品或血制品严重过敏者；③心、脑等脏器严重衰竭者；④恶性肿瘤者，妊娠或哺乳期妇女。结局指标：①血清总胆红素(TBil)；②谷丙转氨酶(ALT)；③凝血酶原活动度(PTA)；④肿瘤坏死因子-α(TNF-α)；⑤白细胞介素-6(IL-6)；⑥临床总有效率；⑦不良反应发生率。

1.2 研究设计与检索方法 纳入已经公开发表的关于DPMAS治疗HF患者的随机对照试验，排除不能获得摘要和全文的文献，语种限定为中文和英文。以“双重血浆分子吸附系统、肝衰竭、重型肝炎”为主题词检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库；以“double plasma molecular adsorbent system、DPMAS、hepatic failure、severe hepatitis”为主题词检索PubMed、Cochrane Library、EMbase；检索截至日期为2019年2月。共检索出相关文献279篇，通过阅读文献标题、摘要与全文后，排除信件、会议报道、综述及非随机对照试验或重复研究等，最后共纳入8项研究[4-11]，合计523例患者，见表1。

表1 纳入研究基本信息

1.3 资料提取和评价质量 采用纳入与排除标准独立纳入研究、提取资料与评价文献质量，同时进行交叉核对处理结果。所有纳入试验均采用Cochrane手册推荐的简单评估法进行质量评价。评价指标包括随机方法、分配隐藏、实施盲法、报告失访和退出情况、意向性治疗分析及基线可比性。纳入的8项研究均采用随机化分组[4-11]，其中4项研究采用随机数字表法分组[4，7-9]，1项研究采用抽签法分组[3]；1项研究提及有病例退出报道[9]。纳入研究均未具体描述分配隐藏、盲法与意向性治疗分析，所有研究均提及基线资料，具有可比性。

2 结果

2.1 TBil变化情况Meta分析 8项研究报道了血清TBil变化情况[4-11]，各研究间存在统计学的异质性(P﹤0.1,I2=72%)。随机效应模型Meta分析显示，试验组患者的TBil较对照组降低，差异有统计学意义[MD=-26.75,95%CI(-36.65,-16.84)，P<0.05]，见图1。

图1 血清TBil森林图

2.2 ALT变化情况Meta分析 7项研究报道了ALT变化情况[4-10]，各研究间存在统计学的异质性(P﹤0.1,I2=91%)。随机效应模型Meta分析显示，试验组患者的ALT较对照组降低，差异有统计学意义[MD=-18.14,95%CI(-28.30,-7.99)，P<0.05]，见图2。

图2 ALT森林图

2.3 PTA变化情况Meta分析 4项研究报道了PTA变化情况[4，5,9，10]，各研究间存在统计学的异质性(P﹤0.1,I2=99%)。随机效应模型Meta分析显示，试验组患者PTA与对照组比较，差异无统计学意义[MD=8.92,95%CI(-4.32,22.16)，P>0.05]，见图3。

图3 PTA森林图

2.4 TNF-ɑ变化情况Meta分析 6项研究报道了TNF-α变化情况[5-9，11]，各研究间存在统计学的异质性(P﹤0.1,I2=83%)。随机效应模型Meta分析显示，试验组患者的TNF-α较对照组降低，差异有统计学意义[MD=-34.54,95%CI(-49.64,-19.43)，P<0.05]，见图4。

图4 TNF-α森林图

2.5 IL-6变化情况Meta分析 4项研究报道了IL-6变化情况[6,7,9,11]，各研究间存在统计学的异质性(P﹤0.1,I2=98%)。随机效应模型Meta分析显示，试验组患者的IL-6较对照组降低，差异有统计学意义[MD=-6.43,95%CI(-10.53,-2.33)，P<0.05]，见图5。

图5 IL-6森林图

2.6 临床总有效率Meta分析 6项研究报道了临床总有效率情况[4-6、8-10]，各研究间无统计学异质性(P=0.79，I2=0%)。固定效应模型Meta分析显示，试验组患者的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.78,95%CI(1.79,4.31)，P<0.05]，见图6。

图6 临床总有效率森林图

2.7 不良反应发生率Meta分析 5项研究报道了不良反应发生率情况[4,6、9-11]，各研究间存在统计学异质性(P﹤0.1,I2=73%)。随机效应模型Meta显示，两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义[OR=1.07,95%CI(0.23,5.00)，P>0.05]，见图7。试验组患者最常见的不良反应有皮疹、皮肤瘙痒、黏膜出血、发热等，经对症处理后均可恢复。

图7 不良反应发生率森林图

3 讨论

HF是一个多因素参与的复杂过程，其基本的病理生理基础为强烈的免疫应答、炎症反应及内毒素等导致肝脏缺血缺氧，进而引起肝细胞大量坏死[12]。在我国引起HF的主要病因是肝炎病毒，其次是药物及肝毒性物质。目前，非生物型人工肝是技术最成熟、临床应用最广泛的人工肝，主要用于HF的早中期患者，晚期患者因病情重、并发症多，应慎重选择[2]。国内当前应用较为广泛的非生物型人工肝类型是血浆置换，但其在治疗过程中需要大量血浆，而国内血浆制品供应紧张，故血浆置换技术的开展有一定局限性[13]。因此，寻找新型非生物型人工肝模式成为国内外学者研究的热点。

近年来，血浆灌流是HF、高胆红素血症等疾病常用的治疗方法之一，其基本原理是利用血浆分离技术分离血浆，再经灌流器进行胆红素特异性吸附[14]。其中，DPMAS模式具有兼容性好、设备要求低、不耗费血浆等特点[15]，同时可清除中大分子毒素等有害物质。DPMAS采用中性大孔树脂HA330-Ⅱ和离子交换树脂BS330两种吸附剂进行血浆吸附治疗。HA330-Ⅱ灌流器中的树脂是相对广谱性的吸附剂，具有大孔结构和极大的比表面积，吸附炎症因子等中大分子毒素[16]。BS330吸附器内的树脂是针对胆红素的特异性吸附剂，依靠静电作用力及亲脂结合特异性，吸附胆红素、胆汁酸和内毒素[17]。DPMAS 能有效改善肝功能，增强对炎性介质等有害物质的清除作用，节约血浆资源，避免血浆置换可能带来的过敏及血液传播疾病风险，明显改善患者预后。

本研究结果表明，与其他治疗方案相比，应用DPMAS治疗HF，试验组患者的血清TBil、ALT、TNF-α、IL-6和临床总有效率均优于对照组，且不增加不良反应发生风险，但并不能改善PTA。这表明DPMAS可以应用于HF的临床治疗，与文献的临床研究报道基本一致，提示DPMAS有望成为HF治疗的一种新选择[18，19]。然而，本研究仍有一定的局限性。首先，纳入文献的质量参差不齐，均为国内研究，这可能存在语种偏倚及研究分析偏差的增大。其次，纳入的文献均未描述分配隐藏和盲法，容易导致选择性偏倚和测量偏倚。最后，纳入研究的样本量较小，且治疗方案不完全一致，可能存在一定的发表偏倚。