基于中医临床指南探讨中医药领域证据分级体系的构建

师雨晴，谢红艳，陈 青，熊华忠，胡雪梅，黄 颖，任吉祥

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

循证医学（evidence-based medicine，EBM）是以遵循证据为核心，将严格评价后的文献知识用于指导临床医师决策。1992 年，Gordon Guyatt 等在JAMA发表了“Evidence-Based Medicine.A New Approach to Teaching the Practice of Medicine”，标志着循证医学的形成，20 多年来其在世界迅猛发展[1]。随着循证医学进入中国，其在中医药领域影响日渐深远，循证中医药学逐步形成，成为循证医学的重要分支[2]。证据是循证医学的核心，证据分级体系是循证医学的重要组成部分。国内诸多学者和团队提出多种具有中医特色的证据分级体系，并遵循着循证医学的理念制订发布了一系列中医临床诊疗指南，为国内中医药学与循证医学的融合做出了巨大贡献。

1 国际循证医学证据分级和推荐强度标准的发展

1979 年，加拿大定期体检工作组提出首个应用于医学的证据分级体系。随后一段时间，不同国家的学者及国际组织提出多种证据分级体系[3]。起初均以重视RCT 研究设计为主，包括1992 年美国卫生保健政策研究所，1996 年英格兰北部循证指南制订项目组等制订的体系以及2001 年美国纽约州立大学下州医学中心“新九级标准”。直至19 世纪末20 世纪初开始向注重研究设计质量过渡，包括2001 年国际感染论坛Delphi 证据分级及Cochrane 协会界定RCT 质量的证据分级体系。2001 年，牛津循证医学中心网络上发表OCEBM 证据体系[4]，其中第一次提出“全或无”证据同为最高级别证据，并首次提出了分类概念，包含治疗、预防、病因、危害、预后、诊断、经济学分析等，成为循证医学公认的经典标准。2011 年经过简化修订发布，使其更加简化易懂。2000 年，多个国家和国际组织成立了GRADE 工作组，制订发布国际统一的证据分级和推荐强度标准[5]。GRADE 系统不遵循于研究设计类型，具有严谨的证据升降级标准，考虑患者的价值观和意愿，从证据总结、产生结果、最终形成推荐意见提供了一套透明规范的方法。世界范围内包括WHO、Cochrane 协作网等多个国际组织广泛应用该体系，成为国际公认的示范性标准。

2 国内循证医学证据分级和推荐强度标准的发展

随着循证医学在世界范围内的兴起，国内专家学者开始积极引入循证医学并强调其重要意义。自获得Cochrane 协作网批准正式注册，中国循证医学中心一直致力于推动高质量证据在医疗卫生决策中的应用[6]。全国各地区多所高校以及科研院所成立了中医药循证医学研究中心，对循证医学在中国的快速普及产生了巨大的影响[7]。中医药学区别于现代医学，基于现代医学理论基础上的循证医学体系无法完全适用于中医药领域，如何使传统中医药学被世界广泛接受，实现研究方法的科学性是当今中医药发展面临的机遇和挑战[8]。多年来国内诸多专家、学者和团队不断探索有中医特色的临床证据分级和推荐体系，并应用于中医临床诊疗指南当中。

2.1 基于“证据体”的证据分级 2007年，刘建平教授[9]提出“基于证据体的临床研究证据分级”目前在国内中医药领域制订指南中应用最为广泛。该体系没有完全依照研究设计类型做出证据质量评价，而是借鉴国际的GRADE 系统，基于“证据体”的概念，说明证据应由多来源、多研究方法构成。就中医理论类证据而言，其中得到长期广泛应用的证据为Ⅳ级，未经验证或未广泛应用的证据为Ⅴ级。该体系为中医学与循证医学的结合开拓了新的方法与思路，并得到广泛应用。2011 年，由中国中医科学院开展的“WHO 西太区资助项目·中医循证临床实践指南”项目发布的《中医循证临床实践指南·中医内科》《中医循证临床实践指南·专科专病》《中医循证临床实践指南·针灸》中有26 部使用该证据分级体系[10]。但该分级体系在实际使用中，中医经典医籍、验案等证据往往评定为Ⅳ、Ⅴ级证据，使得临床指南无法做出推荐。见表1。

表1 基于证据体的临床研究证据分级

2019 年，北京中医药大学循证医学中心团队对该体系作出了更新和完善[11]。主要体现在：强调重视安全性研究的证据评价；增加证据等级升降级标准，吸取借鉴了国际公认的证据质量评价标准，分别提出系统综述、RCT、N-of-1 试验、非随机对照试验、队列研究等降级标准以及部分非随机对照试验及队列研究或病例对照研究的升级标准；提出了基于核心结局的“证据体”，根据临床核心结局分为高、中、低3 个级别，使临床医生更容易接受。

2.2 中医文献证据分级体系 2011 年，汪受传教授团队制订发布了《小儿病毒性肺炎中医诊疗指南》和《小儿急性上呼吸道病毒感染中医诊疗指南》[12]，选用了2001 年国际感染论坛的“Delphi 法证据分级标准”。2012 年，该团队通过循证中医临床指南方法学的研究，提出了该体系的修订“中医文献证据分级标准”[13]，强化了中医证据的地位，这使中医经典医籍中的干预措施较之前可以获得更高的证据级别，并且能够作出推荐意见。2012年，中华中医药学会正式发布包含外科、妇科、儿科、眼科、耳鼻喉科、皮肤科、肛肠科、骨伤科共8个临床专科的中医常见病诊疗指南系列标准。该证据分级体系应用在包含40 个儿科常见病种的《中医儿科常见病诊疗指南》[14]，后收录于《ZYYXH/T 中华人民共和国中医药行业标准·中医临床诊疗指南编制通则》（送审稿），又再次应用于2014 年后新的中医临床诊疗指南修订工作[15]。见表2。

表2 基于Delphi 法的中医文献证据分级体系

2.3 古代文献评价分级方法 2014 年，“治未病”标准化建设工作开展。郭义教授[16]提出：“指南编制结合医籍文献、专家经验与共识等，体现中医治未病和辨证论治特色。”该工作组整理制订包括“古代文献评价分级方法”在内的证据分级体系[17]，其特色在于为中医古籍设计证据分级方法，将官修、经典、特定干预措施等评为最高级证据，医案、个案、专家经验等为Ⅳ级证据。提出“三证合一”的方法，即以GRADE 评价为参考，以专家经验为特色，以专家共识为依据。在针灸临床实践诊疗指南制订过程中探索出“分层证据评分法”[18]，形成古代文献分级，现代名医经验分级，现代文献证据通过GRADE 标准、STRICTA 标准评价的完整证据评价指标体系，通过层次分析法将证据集合成证据体，形成推荐方案。该体系已应用于中华中医药学会最新编制及修订的中医临床诊疗指南及中医“治未病”标准中[19]。见表3、表4、表5。

表3 古代文献评价分级方法

表4 专家经验评价分级方法

表5 证据评价指标体系

2.4 其他证据分级体系的探索 陈昊等[20]提出结合GRADE 系统方法学构建中医药临床证据体系，重视患者的价值偏好以及经济学方面；提出“前体证据”的概念，是指中医经典医籍及经验等作为未有临床研究支持的证据体系的补充，以便提示可针对“前体证据”进行研究转化。

廖星等[21]提出打破以往以干预疗效为核心的证据分级金字塔，拓展其他问题例如安全性、经济性等的证据评价，从点、线、面相结合多角度探索中药安全性证据评价。“点”可分别进行Ⅴ级证据评价，长期、大样本、前瞻性医院集中监测证据为Ⅰ级，专家共识、政府相关规范标准视为Ⅴ级；“线”可根据两种或以上证据源的结果一致性进行评价；“面”可多源形成一体化可信度高的证据源。

衷敬柏[22]完成高血压病病证结合中医诊疗指南方法学研究，初步形成高血压病中医临床指南（草案），其中包括7条推荐建议。他将中医临床证据分为两类，确定了“理论传承证据分类、分级与评价”[23]。对于理论证据，历史传承性好、稳定性高、一脉相传的为最高级别证据，例如《黄帝内经》《伤寒杂病论》等；研究证据可用牛津循证中心分级方法。两类证据分别评级后，理论证据为主要证据，就高不就低，形成推荐意见。

张磊等[24]提出中医古籍证据评价分级，初步研制中医古籍防治证据评价分级量表，将古籍证据分为诊断证据和防治证据，分别对作为证据载体的古籍和证据内容进行评价。在古籍评价中考虑引用量、引他量、成书年代、出处及版本量，在证据内容重要程度中考虑叙述程度、医案医话中的应用及现代研究情况，最终进行专家共识形成量表。

3 讨论

中医学具有独特的哲学思想和诊疗理论体系，中医药体系的标准化、国际化是诸多学者努力的目标。循证中医药学在近年来发展迅速，比如中医药临床研究的快速增长，方法学的创新研究，复合型人才队伍的壮大，等等。随着大数据时代的兴起，中医药循证评价技术也不断发展[2]。笔者针对中医药领域的证据分级体系以及临床诊疗指南的制订有以下观点。

3.1 中医经典古籍医案证据评价体系的建立 1）循证医学几十年来以科学、严谨的态度指导着现代医学临床，并不断更新、完善、与时俱进。而中医经典千年来也一直如此指导着中医医生临床实践，从古至今，《黄帝内经》《神农本草经》《伤寒杂病论》《温病条辨》等经典著作均是指引中医医生从启蒙到成熟的教科书，与临床指南的宗旨与意义是相同的，不应因其缺乏现代医学研究的手段而忽略中医经典医籍的意义。所以需要有科学的中医经典医籍证据评价体系，中医学如何与现代循证医学结合的问题亟待解决。2）不同经典医籍中相同名称方剂使用的药材、药量未必一致。所以针对相同干预措施出现在不同医籍作为评价标准时也应考量由于中医辨证论治的特色、各家学派看法不一所致不同医书中同名方剂的药材、药量，使干预措施在指南中作出推荐时更加规范。

3.2 现代研究证据评价体系不能完全照搬 1）应借鉴当今国际公认的GRADE 系统的优势，对证据质量评价不应过度拘泥于研究设计类型。例如随机对照试验也可因偏倚情况降低证据等级。2）重视真实世界研究。设计良好的随机对照试验偏倚控制谨慎，具有良好的内部真实性，但由于设定严格的标准导致外推性差，所以真实世界研究近年来成为热点。各级医疗机构数据库、移动终端数据为收集信息提供了便利，大数据技术的发展为多维数据整合提供条件，基于真实世界产生真实世界证据成为可能。RWS 弥补了传统研究方法的不足，更适合中医治疗特色，从而获得高质量证据应用于临床[25-26]。3）结合现代研究证据质量不高的现状，2019 年中华中医药学会提出中医药重大科学问题和工程技术难题[27]，其中指出现在绝大多数中医药治疗为经验性治疗，缺乏高质量的研究证据支持，导致制订临床指南的过程中面临证据缺乏的现状。有学者在方法学研究方面提出开展SWAT和ROR 研究[28]，有助于提高研究质量，促进临床研究结果转化。

3.3 多方面、多角度构建证据体评价和推荐体系 1）可参考OCEBM 体系的优势以及诸多专家学者提出对干预疗效外其他问题的关注，比如说预防、安全性、预后、患者偏好、经济学等，最终形成综合性证据评价体系。2）可结合近年来受关注的比较效益研究（comparative effectiveness research,CER），切实可行的推荐意见是指南的核心。CER 被称为“以病人为中心的结局研究”，相对于传统的关注“效力”研究，它是医学领域的一种新理念，为真实世界中的临床应用提供了依据。它所提倡的理念与中医药领域的研究相契合，将CER 引入到中医临床评价研究中有着重要意义[29-30]。3）在考虑循证医学与中医药结合的同时，应从制作中医临床指南的实际基础上客观分析现有证据分级体系的优劣势，从实际需求出发，真正不断完善中医循证医学和证据分级体系。

3.4 树立中医临床指南的权威性 1）严格遵循指南制订流程，清晰报告专家共识尤为重要。目前大多数已发表的临床指南忽略了专家共识的透明化和客观化，所以针对需要“共识”的主要3 个环节更应重视，即：凝练中医指南主题，明确临床问题PICO，形成推荐，可参考已通过中华中医药学会审核的专家共识技术规范[31]。2）制订高质量中医临床实践指南的目的是为了更好地指导当代中医临床医疗，使临床决策更具科学化、规范化。经研究[32]，多数中医临床诊疗指南发布后“重研制、轻推广”的现状违背了循证医学的理念与初心，所以应加强临床指南发布后的宣传与推广力度。3）证据经评价后呈现在指南，指南的实施效果可以反映出证据质量评价存在的问题。从寻找证据到质量评价，最终形成指南应用推广，各个环节互相影响，所以在证据分级体系的方法学研究中更应综合考虑。