血压变异性与肾脏血管内皮功能障碍的研究进展

杨康妮?李永旺

【摘要】血压变异性与血管内皮功能障碍及血管重构密切相关，是高血压引起靶器官损害的主要因素，是独立于血压平均值之外的对心脑血管等并发症发生风险的强预测因子。血管内皮细胞是高血压作用的靶器官之一，血管内皮功能障碍是高血压和血管老化的基础，其主要影响肾脏，导致肾血流动力学紊乱、血管内凝血激活和肾纤维化。该文将国内外血压变异性与肾脏血管内皮功能障碍的相关研究进行综述。

【关键词】高血压病;血压变异性;肾脏;内皮功能障碍

Research progress on blood pressure variability and renal vascular endothelial dysfunction Yang Kangni， Li Yongwang. Department of Cardiovascular Disease， Jinzhou Medical University， Dalian Friendship Hospital， Dalian 116001， China

【Abstract】Blood pressure variability is intimately associated with vascular endothelial dysfunction and vascular remodeling， which is a strong predictor of the risk of cardiovascular and cerebrovascular complications independent of the mean blood pressure.Vascular endothelial cell is one of the target organs of hypertension and vascular endothelial dysfunction is the basis of hypertension and vascular aging， which mainly affects the kidney and leads to renal hemodynamic disorders， intravascular coagulation activation and renal fibrosis. In this article， the correlation between blood pressure variability and renal vascular endothelial dysfunction was reviewed.

【Key words】Hypertension;Blood pressure variability;Kidney;Endothelial dysfunction

近年来，人们对生理指标的个体变异越来越重视，包括动态血压监测、动态心电图监测、动态脑电图监测、动态睡眠监测等。高血压病患病人数正在逐年增多，欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲高血压学会（ESH）建议高血压病患者进行动态血压监测和（或）家庭血压监测，动态血压比临床血压能更好地预测全因死亡率，其中血压变异性（BPV）得到了越来越多的关注[1-2]。

原发性高血压病患者的BPV与血管弹性和内皮功能密切相关，BPV异常最主要损伤血管内皮系统、激活RAAS系统、启动炎性反应及导致靶器官细胞凋亡，其中血管内皮功能障碍（ED）往往早于靶器官损害，且参与高血压的发生发展[3]。评估高血压病患者是否存在ED和亚临床脏器损害，早期干预能否逆转其进一步损害是近年研究热点。ED是原发性高血压病患者引起慢性肾脏疾病进而导致终末期肾病的主要致病环节，导致肾血流动力学紊乱、血管内凝血激活和肾纤维化[4]。BPV异常也是引起肾功能下降的一个独立预测因素，本文对原发性高血压病患者ED与肾脏血管ED的研究进展进行简要综述。

一、BPV评估指标

1.定 义

BPV是指一定时间范围内血压的波動程度，是心脑血管事件风险的强预测因子，这种变异性无论减小或增大都将影响人体机能自我调节，造成相应脏器损害，与机体的不良预后密切相关[2]。

2. BPV一般指标

日间平均收缩压/舒张压（dSBP/dDBP）、夜间平均收缩压/舒张压（nSBP/nDBP）、24 h平均收缩压/舒张压（24 h mSBP/24 h mDBP）。

3. BPV相关指标

标准差（SD）是描述BPV最常规的指标，是由测量时间内的所有平均血压值求得，可以反映一组数据个体间的离散程度，它受血压趋势的影响，并随平均血压值的增加而增加[5]。

血压变异系数（CV）的临床意义与SD相当，计算方式为SD除以均值，但CV不受平均血压的限制，表达更准确且相对容易计算，可以计算出不同时间阶段的血压波动程度，其结果可反映靶器官损害的严重程度及预后[5-6]。

加权标准差（wSD）保留了昼夜变异特征，消除了夜间血压下降对整体BPV的特殊影响，收缩压wSD与左心室质量指数明显相关，与靶器官损害的关联性更好[6]。

曲线下面积（AUC）指24 h区间收缩压与舒张压曲线下面积之和，其各个区间的面积是采用梯形面积法来近似求出的，其预测靶器官损害的灵敏度较高。

夜间血压下降率计算方式为（白昼血压均值-夜间血压均值）/白昼血压均值，是评估昼夜节律状况的定量指标。指标值在10% ～ 20%为正常节律，<10%表示昼夜节律减弱或消失为非杓型，≥30%为深杓型，夜间血压高于日间的为反杓型，非正常节律的高血压病患者心脑肾靶器官损害的风险增大。

二、血管内皮功能

在早期的认识中，血管内皮细胞只是一种机械屏障，经长期研究发现内皮细胞还是调节血管张力、细胞生长及白细胞、血小板与血管壁相互作用的组织。作为一种内源性器官，通过产生和分泌血管活性因子、炎症因子、血管保护因子、血管生成因子、血栓形成因子和抗血栓形成因子而表达多种旁分泌功能[7]。健康的内皮细胞具有一定的抗动脉粥样硬化作用，包括促进血管扩张、抗氧化和抗炎作用、抑制炎症白细胞黏附和迁移以及平滑肌细胞的增殖和迁移[8]。

血管内皮的一个基本功能是它们能够感知血流剪切力，频繁、大幅度的血压波动意味着血管壁承受的剪切力增大，进而导致内皮细胞受损，加速ED的发生，使得血管平滑肌细胞向内膜游离并增生，且对血管床产生主要影响[9]。BPV越大对血管壁损伤就越大，且与血管内皮激活和损伤有关，引起高血压靶器官损害。ED在高血压病诊断后早期就可以发生，甚至可能早于高血压病诊断，ED的严重程度能够预测心血管不良事件[8， 10]。

三、BPV与肾脏血管ED

ED是由血管内皮细胞源性的舒张和收缩因子代谢的改变或失衡引起的，内皮素-1（ET-1）、血管紧张素-Ⅱ、血栓素-A2和活性氧等分子被称为内皮源性收缩因子，而一氧化氮（NO）和环前列腺素被称为内皮源性舒张因子，两者之间的平衡维持着正常血管张力，打破这种平衡会导致内皮细胞功能紊乱[7]。在诸多血管舒缩因子中，ET-1和NO的失衡在高血压病ED中起着关键作用，ED的主要特征是血管氧化应激和血管炎症的增加[11-12]。BPV异常与肾脏功能受损密切相关，且不依赖于平均血压值，研究发现BPV增大与24 h尿微量蛋白升高密切相关，即与肾功能下降密切相关，血压波动增大使得肾小球灌注量增加，进而损伤肾脏血管内皮细胞，导致并逐渐加重肾功能损害[13]。

1. BPV对血管张力调节影响

1.1 BVP与ET-1

内皮素是目前发现的最强的缩血管物质之一，内皮损伤时ET-1释放增加。ET-1是内皮素中作用力最强的血管收缩肽，参与血压和血管功能的生理调节，它的主要来源是血管内皮细胞，通过激活G蛋白偶联内皮素A型和B型受体来发挥作用。其中主要由内皮素A型受体发挥旁分泌作用，引起血管平滑肌细胞的收缩，而内皮素B型受体则作用于内皮细胞上，通过诱发NO和前列腺素的释放引起血管舒张，这两种功能的平衡维持着血管正常张力和功能[14]。当BPV增大内皮细胞受损后，释放活性物质打破自身调节平衡，使得ET-1合成增多、NO的合成和释放减少，导致血管张力调节紊乱、血管壁结构改变[13]。ET-1参与高血压的发生和终末脏器损伤，长期诱导ET-1过度表达可导致血压持续升高、小动脉僵硬、ED，其水平越高则动脉血管粥样硬化的程度也就越高，导致肾动脉血流减少，引起早期肾损伤和炎症反应[7， 14]。目前，肾小球病变的主要机制是血管ED，研究证明，与其他器官相比，肾动脉对ET-1的敏感度最高，此外ET-1的增加也是促进肾纤维化发展的一个重要因素[15]。

1.2 BVP与NO及氧化应激

NO是内源性血管舒张因子，是由L-精氨酸通过NO合酶（NOS）作为自由基合成的，是目前已知的最强大的血管扩张剂，可发挥扩张血管平滑肌及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。细胞内Ca2+是调节NOS活性的关键因子，是内皮NOS的重要调控因子，细胞内Ca2+浓度的增加能够诱导内皮NOS磷酸化[16]。在血流剪切力的作用下，内皮释放的NO是决定血压的一个重要因素。

在高血压病人群中，当血流量增加或血压波动的过程中，内皮源性NO有助于维持外周动脉的血管壁黏稠度稳定[17]。当内皮细胞受损时，NO的释放不足和内皮细胞的凋亡会引起微血管功能障碍，NO依赖性的血管舒张功能下降是大血管和微血管损伤的最早表现，随着受损程度的加重引起相应脏器的损害。高血压病的特点则是以NO合成减少为特征的ED，且抗氧化的状态受损，增加的氧化应激会通过降低NO水平而导致血管功能紊乱[18]。BPV增大是通过抑制NO的产生而损害内皮功能、促进内膜增生以及刺激交感神经活动，导致肾内血管收缩，血流减少，加重肾损伤，其在高血压肾病的发生发展中起着重要作用，是肾脏疾病进展的重要标志。

2. BPV对血管内皮炎症影响

血管炎症是ED的主要特征，并且炎症和氧化应激是微血管功能障碍的重要因素。BPV增大引起内皮细胞损伤，进而引发炎症反应，再反作用于血管内皮细胞加重炎癥反应。炎症是介导血管内皮和肾功能联系的重要机制，即使是轻微的肾功能不全也能预测正常高血压病人群心血管事件的不良后果，故炎症反应是原发性高血压病患者肾功能损伤的重要标志[19]。

炎症细胞聚集在肾脏，导致组织损伤，阻碍血管舒张，并促进钠的重吸收，加速肾功能的下降。在高血压病人群中，单核细胞浸润在肾脏和血管系统，阻断淋巴细胞增殖或抑制由淋巴细胞和巨噬细胞产生的细胞因子可有效改善临床高血压，减少T淋巴细胞的吸收可以减少肾小球损伤，而调节巨噬细胞极化和聚集则会减少肾小管损伤。高血压肾病中肾小球硬化是在病情进展较晚时出现，因此调节T淋巴细胞的生成可能对减少高血压病患者肾小球损伤尤其有帮助[20]。免疫系统是组织损伤的敏感传感器，有研究证明免疫细胞参与了高血压的发生，高血压肾病患者的CD4+和CD8+ T淋巴细胞在肾脏的浸润率高于正常人[7]。因此，免疫相关治疗可能成为未来高血压病患者的潜在治疗靶点。

四、BPV及综合干预对肾脏血管内皮功能的影响

慢性肾脏疾病是一个日益严重的公共卫生问题，尤其是高血压肾病，健康的内皮细胞对靶器官疾病控制至关重要。BPV的增大本身加速了血管老化，加剧了肾血管血流动力学应激，通过ED和微血管缺血导致肾功能恶化[18]。干预BPV对肾脏血管ED的改善极为重要，有助于维持血管的健康，而改善ED对于恢复血管正常的血管壁黏稠度及稳定血压又有很重要的意义[21]。BPV降低，其引起相关并发症和病死率的风险就下降，同时也降低了肾功能不全的发生率。因此，高血压靶器官终末期损伤的一个重要因素归因于血压变异增大，故纠正BPV成为临床治疗的重中之重。

国内外大量研究提示降压药物中钙离子拮抗剂和利尿剂能够降低ED，并且以上两种药物的联合用药比单一用药能明显降低BPV，而β受体拮抗剂则会增加ED[22-23]。目前所研究的治疗策略还包括AT1R阻滞剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗氧化剂、抗凝剂、睾酮，甚至雌二醇等。此外包括运动、认知训练，以及危险因素管理，除了药物靶向外，还需要预防和改善高血压导致的血管老化现象[2， 21]。

研究表明，有規律的有氧运动可以改善NO依赖性ED，并可以促进高血压病患者的动脉粥样硬化的消退[24]。而在抗高血压治疗方面，饮食中钠的减少不仅可以降低血压，还可以逆转高血压相关的ED，故临床中评估血管老化是一个重要的诊断和治疗目标，确定加速血管老化的生物标志物并建立血管硬化的预测值，使血管老化的预防和治疗成为可能。

五、展 望

目前指南没有使用BPV作为高血压病治疗的目标，可能是由于缺乏确定的指标来区分病理和生理BPV，或是缺乏一种标准化的BPV评估方法[3]。BPV异常对高血压病患者肾功能的影响研究相对较少，特别是肾功能正常的患者，而肾功能不全的检测通常是通过血清肌酐和尿微量白蛋白来评估的，但这些生物标志物对于早期发现肾功能变化是有限的，故寻找早期肾功能损伤标志物很重要[25]。

综上所述，未来的研究要确定BPV异常和肾脏血管ED之间的关键联系及敏感筛查指标，以便制定新的干预措施。

参 考 文 献

[1] Banegas JR， Ruilope LM， de la Sierra A， Vinyoles E， Gorostidi M， de la Cruz JJ， Ruiz-Hurtado G， Segura J， Rodríguez-Artalejo F， Williams B. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med，2018，378（16）：1509-1520.

[2] Emrich IE， B?hm M， Mahfoud F. The 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension： a german point of view. Eur Heart J，2019，40（23）：1830-1831.

[3] Nardin C， Rattazzi M， Pauletto P. Blood pressure variability and therapeutic implications in hypertension and cardiovascular diseases. High Blood Press Cardiovasc Prev，2019，26（5）：353-359.

[4] Bae EH， Lim SY， Han KD， Oh TR， Choi HS， Kim CS， Ma SK， Kim SW. Association between systolic and diastolic blood pressure variability and the risk of end-stage renal disease. Hypertension，2019，74（4）：880-887.

[5] Rothwell PM， Howard SC， Dolan E， OBrien E， Dobson JE， Dahl?f B， Poulter NR， Sever PS; ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol，2010，9（5）：469-480.

[6] Cucci MD， Benken ST. Blood pressure variability in the management of hypertensive emergency： a narrative review. J Clin Hypertens （Greenwich），2019，21（11）：1684-1692.

[7] Konukoglu D， Uzun H. Endothelial dysfunction and hyper-tension. Adv Exp Med Biol，2017，956：511-540.

[8] Khambhati J， Lee SK， Kindya B，Dhindsa D， Sandesara PB， Quyyumi AA. Endothelial dysfunction and essential hypertension.Hypertens J， 2017，3（2）：81-88.

[9] ?etin M， Erdo?an T， K?r?? T， ?zy?ld?z AG， Ergül E， Dura-ko?lugil E， Durak H， Kalayc?o?lu E， ?i?ek Y. Endothelial dysfunction， subclinical atherosclerosis and LDL cholesterol are the independent predictors of left atrial functions in hypertension. Int J Cardiovasc Imaging，2020，36（1）：69-77.

[10] Chukaeva II， Spiryakina YG， Orlova NV， Glibko KV， Orlov DA. Evaluation of inflammatory and endothelial dysfunctions biomarkers in patients with hypertension at achieving the target blood pressure. Klin Lab Diagn，2018，63（6）：337-340.

[11] Xing W， Ji L， Li Y， Gao F， Yan W， Liu P， Sun L， Tao L， Zhang H. Response to hypoadiponectinemia and endogenous nitric oxide synthase inhibitor in hypertension. Hypertension，2013，62（2）：e5.

[12] Orlando A， Viazzi F， Giussani M， Nava E， Cazzaniga E， Bonino B， Palestini P， Parati G， Genovesi S. Endothelin-1/nitric oxide balance and HOMA index in children with excess weight and hypertension： a pathophysiological model of hypertension. Hypertens Res，2019，42（8）：1192-1199.

[13] Chiang WC， Huang YC， Fu TI， Chen PM， Chang FC， Lai CF， Wu VC， Lin SL， Chen YM. Angiopoietin 1 influences ischemic reperfusion renal injury via modulating endothelium survival and regeneration. Mol Med，2019，25（1）：5.

[14] Coelho SC， Berillo O， Caillon A， Ouerd S， Fraulob-Aquino JC， Barhoumi T， Offermanns S， Paradis P， Schiffrin EL. Three-month endothelial human endothelin-1 overexpression causes blood pressure elevation and vascular and kidney injury. Hypertension，2018，71（1）：208-216.

[15] Shulkina SG， Smirnova EN， Trushin MV. The functional state of the kidneys and endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension. Biomed Pharmacol J，2016，9（1）： 55-60.

[16] Lin Q， Zhao L， Jing R， Trexler C， Wang H， Li Y， Tang H， Huang F， Zhang F， Fang X， Liu J， Jia N， Chen J， Ouyang K. Inositol 1，4，5-trisphosphate receptors in endothelial cells play an essential role in vasodilation and blood pressure regulation. J Am Heart Assoc，2019，8（4）：e011704.

[17] Roca F， Bellien J， Iacob M， Joannides R. Endothelium-dependent adaptation of arterial wall viscosity during blood flow increase is impaired in essential hypertension. Atherosclerosis，2019，285：102-107.

[18] Chaudhary P， Pandey A， Azad CS， Tia N， Singh M， Gambhir IS. Association of oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. Anal Biochem，2020，590：113535.

[19] Sunbul M， Gerin F， Durmus E， Kivrak T， Sari I， Tigen K， Cincin A. Neutrophil to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratio in patients with dipper versus non-dipper hypertension. Clin Exp Hypertens，2014，36（4）：217-221.

[20] Rudemiller NP， Crowley SD. The role of chemokines in hypertension and consequent target organ damage. Pharmacol Res，2017，119：404-411.

[21] Guzik TJ， Touyz RM. Oxidative stress， inflammation， and vascular aging in hypertension. Hypertension，2017，70（4）：660-667.

[22] 陳卫红，李艳华，戴宁.不同种类降压药对随诊间收缩压变异性的影响.食品与药品，2020，22（1）：68-72.

[23] Webb AJ， Fischer U， Mehta Z， Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke： a systematic review and meta-analysis. Lancet，2010，375（9718）：906-915.

[24] Glodzik J， Rewiuk K， Adamiak J， Marchewka J， Salakowski A， Mazur M， Brudecki J， Mikolajczyk TP， Guzik T， Aleksander-Szymanowicz P， Grodzicki T. Controlled aerobic training improves endothelial function and modifies vascular remodeling in healthy adults with high normal blood pressure. J Physiol Pharmacol，2018，69（5）：699-707.

[25] Chia YC， Lim HM， Ching SM. Long-term visit-to-visit blood pressure variability and renal function decline in patients with hypertension over 15 years. J Am Heart Assoc，2016，5（11）：e003825.

（收稿日期：2020-07-10）

（本文编辑：杨江瑜）