益肾消痹汤对强直性脊柱炎肾虚督寒证炎性因子及骨代谢的影响

杨志敏，郭永昌

(郑州中医骨伤病医院，河南 郑州 450016)

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是一种慢性进展性炎症性疾病，病变主要侵及脊柱及骶髂关节，晚期易致脊柱畸形、关节强直，致残率高[1-2]。目前AS发病机制尚不明确，治疗仍以糖皮质激素、非甾体抗炎药(NSAIDs)、免疫抑制剂、生物制剂等药物为主，鉴于这些药物的安全性及高治疗成本等问题，临床仍需寻求更安全、有效的治疗措施。祖国医学认识AS较早，在治疗方面积累了丰富经验，中药、针灸、理疗等方法具有整体及双向调节作用，并可辨证施治，促进病情好转。本研究针对AS的病因病机，结合益肾强督的治疗思路，运用经验方益肾消痹汤治疗肾虚督寒证AS取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有患者均为2015年3月-2017年10月于郑州中医骨伤病医院风湿科收治的AS患者，共70例，根据随机对照临床试验原则分为观察组和对照组各35例，对照组中男21例，女14例；年龄19～66岁，平均(33.7±10.1)岁；病程29～136个月，平均(44.3±19.1)个月；人类白细胞抗原B27(HLA-B27)阳性21例。观察组中男17例，女18例；年龄21～67岁，平均(35.1±11.4)岁；病程31～163个月，平均(51.1±21. 9)个月；HLA-B27阳性19例。脱落：观察组2例，对照组3例。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 AS诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照AS纽约标准[2]制定，临床标准：①腰背部、骶髂关节疼痛僵硬3个月以上，活动后改善，休息无改善；②腰椎额状面和矢状面活动受限；③胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人(<5 cm)。放射学标准：双侧骶髂关节炎≥Ⅱ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。符合放射学标准和1项以上临床标准即可确诊AS[3]。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]制定肾虚督寒证的中医辨证标准，即主症：腰背部、骶髋关节僵硬、疼痛，活动不利，脊柱强直俯仰不舒，或脊柱畸形[5]；次症：畏寒喜暖，四肢不温，大便稀溏，腰膝酸软，小便清长，或夜尿频多，苔白，脉沉细等。

1.3 纳入、排除、剔除标准

纳入标准：①符合AS西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～70岁；③近2周内未采用NSAIDs药物治疗；④患者知情同意。

排除标准：①近4周采用生物制剂或NSAIDs药物治疗者；②晚期严重关节畸形者；③妊娠或哺乳期妇女；④合并严重心、肝、肾及血液系统疾病、肿瘤及精神病患者等。

剔除标准：①不符合纳入标准而纳入者；②违反治疗方案而影响疗效及安全性判断者。

1.4 治疗方法

对照组：尼美舒利缓释片(海南康芝药业股份有限公司，批准文号H20090235)，口服，0.2 g/次，1次/d；柳氮磺吡啶肠溶片(上海信谊天平药业有限公司，批准文号H31020557)，口服，1 g/次，3次/d。观察组患者在对照组治疗基础上给予益肾消痹汤加减治疗，组成为杜仲20 g、肉苁蓉15 g、补骨脂15 g、骨碎补30 g、鹿茸12 g、威灵仙20 g、巴戟天15 g、制乳香9 g、三七粉3 g(冲服)、当归30 g、鸡血藤30 g、降香6 g、陈皮9 g、甘草6 g，诸药加水以煎药机煎煮，取药汁400 mL，早晚温服。1剂/d，连续治疗6个月。

1.5 观测指标

1.5.1 中医证型评分 参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，按症状严重程度分无、轻、中、重4个等级，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。治疗前后分别进行评价。

1.5.2 临床症状与体征 治疗前后分别测量患者晨僵时间、枕-墙距、胸廓扩张度、指-地距、腰椎活动度(Schober试验)、“4”字试验以及整体评分(PGA)[5]，分析比较患者临床症状与体征改善状况。

1.5.3 炎性指标 治疗前后分别抽取患者空腹肘静脉血，检测血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)4项指标含量变化情况，其中ESR采用血沉仪检测，CRP、TNF-α和IL-6检测采用酶联免疫吸附试验法，使用试剂盒(批号201411085，上海柯雷生物科技有限公司)。

1.5.4 骨代谢指标 治疗前后分别抽取患者空腹外周静脉血，经处理后采用ELISA法检测患者血清甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(HCT)、骨碱性磷酸酶(BALP)及骨钙素(BGP)水平。

1.5.5 疗效评价标准 显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：症状、体征有所改善，证候积分减少≥30%；无效：症状、体征无改善，证候积分减少<30%[6]。总有效=显效+有效。

1.5.6 安全性评价 分别检测治疗前后患者肝功能、肾功能及血、尿常规，记录不良反应情况，并分析与应用药物是否相关[5]。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 疗效比较

经过治疗，观察组患者总有效率为81.8%，显著高于对照组的68.7%，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [n(%)]

2.2 临床指标评分比较

两组患者治疗后证候评分、VAS评分、BASFI、BASDAI、PGA、“4”字试验评分均较治疗前明显下降(P<0.05)，患者胸廓活动度增加，枕-墙距、指-地距缩短；观察组患者治疗后腰椎活动度明显改善(P<0.01)，而对照组腰椎活动度较治疗前改善不明显(P>0.05)。观察组患者治疗后证候评分、VAS评分、BASFI、BASDAI、PGA、“4”字试验评分均显著低于对照组(P<0.01)，枕-墙距、指-地距均显著短于对照组(P<0.01)，胸廓活动度和Schober均显著大于对照组(P<0.05 )，差异均具有统计学意义。见表2。

表2 两组患者治疗前后主要指标比较

2.3 炎症指标比较

治疗后两组患者血清ESR、CRP、IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显下降(P<0.05)，且观察组患者治疗后血清ESR、CRP、TNF-α、IL-6水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清ESR、CRP、IL-6、TNF-α水平比较

2.4 骨代谢指标比较

治疗后两组患者PTH水平均较治疗前显著下降(P<0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后BGP水平均较治疗前显著升高(P<0.01)，且观察组BGP水平显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清HCT、PTH、BALP、BG水平比较

2.5 安全性评价

对照组有5例患者出现恶心、腹痛等胃肠道症状，对症治疗后消失，考虑与药物有关；有3例肝功能轻度异常，可能与柳氮磺胺吡啶有关。观察组有3例出现轻度恶心等胃肠道症状，可能与中药有关。

3 讨论

AS是一种系统性炎症性疾病，以脊柱、骶髂关节慢性炎性病变为特征，其发病机制可能与环境、感染、免疫、遗传等多种因素有关，病理变化经历三个阶段，即炎症阶段、骨化强直阶段和关节融合阶段，初起表现为组织如韧带、关节囊、肌健等附着点的慢性炎症反应，逐渐形成骨侵蚀、骨髓炎症以及肉芽组织，造成病变组织骨纤维化，骨量丢失，病理性新骨形成以及韧带骨赘的形成，脊柱、骶骼关节等中轴骨骼的强直[5]。目前AS需早期、足量、规律药物治疗，还需配合物理治疗、功能锻炼等措施以迅速抑制炎症、延缓新骨形成[8]，阻止病情发展，能有效改善患者生活质量。

祖国医学对AS认识较早，并将其归属于“肾痹”“脊痹”“大偻”等范畴，认为其病机为禀赋不足，肾督亏虚，阳虚不能卫外，风寒湿邪侵袭肾督，筋脉挛急，凝痰成瘀，日久骨质受损，脊柱疼痛、僵硬、强直变形。名医焦树德教授认为AS为督肾同病，并提出益肾强督治疗思路。现代中医名家对AS治疗亦常采用补肾温督通络法[9-11]。经验方益肾消痹汤正是基于以上病因病机而立，方中选用鹿茸温补肝肾、益精养血，杜仲补肾益肝、强筋壮骨，巴戟天、肉苁蓉温肾助阳、壮督强腰、祛风寒湿，补骨脂、骨碎补温肾助阳、续筋接骨，当归、鸡血藤养血活血、通络止痛，制乳香、三七、降香行气活血、散瘀止痛，威灵仙祛风散寒除湿、通络舒筋利节，陈皮理气健脾、祛湿化痰，配以甘草调和诸药。全方标本兼顾，契合病机，共奏益肾壮督、强健腰脊、袪风寒湿、通络止痛的功效。本研究显示，治疗后观察组患者中医证型评分、BASDAI、BASFI、VAS、PGA及“4”字试验评分均较对照组降低，枕-墙距、指-地距均较对照组改善明显，与孙鹏、郭乃亮等国内学者[5，12]研究结果相似；观察组胸廓活动度、schober均优于对照组，观察组总有效率高于对照组，表明益肾消痹汤联合尼美舒利缓释片、柳氮磺吡啶肠溶片治疗AS患者肾虚督寒证的疗效优于单纯应用尼美舒利缓释片、柳氮磺吡啶肠溶片。

AS是一种慢性炎症性疾病，炎症可导致患者体内成骨细胞和破骨细胞同时出现异常，造成慢性炎症部位骨丢失及新骨生成，是诱导AS骨结构破坏的主要因素[13]。有研究[14-15]显示，滑膜及骨组织中的炎症因子，如TNF-α、IL-6是通过抑制核心结合因子α的表达而引起骨质破坏。因此，炎症因子TNF-α、IL-6与AS的炎症反应关系密切，是反映AS疾病炎症活动的重要指标。本研究显示，治疗后两组患者ESR、CRP、TNF-α、IL-6、PTH水平均较治疗前降低，且观察组患者各指标水平均低于对照组；两组BGP水平均升高，且观察组BGP水平高于对照组，表明益肾消痹汤能降低AS肾虚督寒证患者的炎性因子水平，能促进成骨细胞增殖、分化，抑制破骨细胞活性，从而促进骨质修复以及骨的早期重建，抑制病情发展，改善患者生活质量。

综上所述，益肾消痹汤通过多靶点及整体调节下调AS患者炎性因子水平，抑制骨量丢失及新骨生成，促进机体自身的免疫调节，改善患者活动能力，控制疾病进展，缓解患者临床症状及体征，进而提高患者生活质量，临床疗效较好，安全性高。