脂肪细胞因子与绝经后骨质疏松相关性的Meta分析

陈嘉韵 吕朝晖 张兵 李伟举 陈晖 伍紫炫

1.广州中医药大学，广东 广州 510405 2.广东省第二中医院，广东 广州 510095

随着年龄的增长，人体代谢机能逐渐衰退，骨量逐渐减少，骨结构退化以及骨脆性增加，这些都是骨质疏松症(osteoporosis，OP)的表现。据统计，中国OP患病率高达6.6%～19.3%，平均高达13%[1]，随着中国人口老龄化，对老年人骨骼健康的关注显得尤为重要。因为OP可增加脆性骨折的风险，自身因素、药物因素和环境因素等多方面因素可导致疼痛、残疾、功能独立性丧失，严重者可导致死亡[2]，女性比男性具有更大的患病风险，尤以绝经后OP的患病率增加更为明显，即绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)。另一方面，由于绝经后女性雌激素明显减少，导致体内代谢功能发生改变，使得绝经后女性对肥胖和体重指数(body mass index，BMI)的变化较为敏感。近年来，有研究发现，肥胖人群骨质疏松症发生率较偏瘦人群低，而脂肪细胞因子(Adipocytokines)是肥胖的重要标志物分子，其含量与骨密度(bone mineral density，BMD)存在一定的联系[3]，但尚未得出明确结论。本研究主要对脂肪细胞因子中的瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)进行分析，旨在通过系统的Meta分析来探讨脂肪细胞因子的含量与PMOP之间的联系，为临床上PMOP的防治提供思路。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“骨质疏松”“骨代谢”“骨质减少”“骨密度”“脂肪细胞因子”“瘦素”“脂联素”“抵抗素”“绝经”为中文检索词，分别检索CNKI、CBM、维普(VIP)、万方等中文数据库；以“Adipocytokines”“Leptin”“Adiponectin”“Resistin”“Postmenopausal osteoporosis”“Postmenopausal Bone Losses”等为检索词，检索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library等英文数据库。检索各数据库的文献发表时间范围为：各数据库建库至2020年1月30日。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)文献语言：国内外公开发布的中、英文文献；(2)研究类型：病例对照研究或队列研究；(3)研究对象：观察组即PMOP组的研究对象须为符合中国或WHO对OP诊断标准的绝经后女性，对照组的研究对象须为健康、BMD正常的绝经后女性，不限种族、地域；(4)研究指标：研究中PMOP组和对照组瘦素或脂联素或抵抗素的数据须记载完整；(5)纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle Ottawa Scale，NOS)评分≥5分。

排除标准：(1)重复发表或研究对象有重叠(若有重复发表或研究对象有重叠的文献，选取纳入资料最全、质量最高的文献)；(2)无法获取全文；(3)原文未提供相关数据或相关数据提供不全且无法向作者索取；(4)动物研究；(5)病例报道、社论、综述、专家意见报告及会议论文。(6)研究对象患有影响骨代谢或脂肪细胞因子表达的疾病或1年内曾服用影响骨代谢和脂代谢的药物。

1.3 文献筛选与数据提取

两名研究员独立收集文献并进行整理与查重，随后根据标题和摘要筛选出相关文献，再按照规定的纳排标准初筛检索所得的文献后认真进行全文阅读，确定文献后提取数据，并对数据进行交叉核对，以确保数据提取的准确性，如在此过程中遇到有异议的地方，则查阅书籍、共同讨论或请教专家。

1.4 文献质量评价

采用NOS评分对研究进行质量评价，由两名研究员分别对各项研究进行评分，如在此过程中遇到有异议的地方，则查阅文献、共同讨论或请教专家。NOS评分包括研究人群选择、组间可比性、暴露评价。

1.5 统计学分析

采用RevMan5.3进行Meta分析，对纳入的研究进行异质性检验并计算95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)，并应用RevMan5.3绘制森林图和漏斗图。本研究数据均为连续型变量，故采用均数差(mean difference，MD)与标准差(standard deviation，SD)作为系统评价指标，并用95%CI表达。研究间是否存在异质性则由Q检验(Homogeneity test)和I2值确定，若纳入研究间无异质性(P≥0.1且I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若纳入研究间有异质性(P<0.1且I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析，若临床异质性明显，则进行亚组分析或采用逐一剔除法进行敏感性分析，若研究间无法查明临床上或方法学上的异质性来源时，则采用描述性定性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

共检索到文献1 062篇，包括中文337篇，英文725篇，并采用ENDNOTE X9和人工查重方法去重，再根据上述文献筛选方法，最终确定14篇文献[4-17]，共1094例研究对象，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本信息及质量评价

最终纳入14篇病例对照研究，10篇[5-8,11-16]文献研究了瘦素与PMOP的关系，5篇[4,9,10,12,17]文献研究了脂联素与PMOP的关系，3篇[10-12]文献研究了抵抗素与PMOP的关系。纳入研究的基本情况见表1。文献质量评价结果见表2。

表1 纳入研究基本信息Table 1 Basic information of studies included

2.3 Meta分析

2.3.1瘦素：10篇文献[5-8,11-16]研究了瘦素与PMOP的关系，共694例研究对象，PMOP组354例，对照组340例。P=0.0010，I2=68%，显示研究有异质性，采用随机效应模型。MD=-1.58，95%CI(-3.05，-0.11)，P=0.03，表明PMOP组瘦素含量低于对照组，差异有统计学意义，如图2所示。为进一步分析异质性来源，根据各研究中PMOP组和对照组之间年龄和绝经时间的差异是否有统计学意义，进行亚组分析。5项研究[6,11,14-16]中PMOP组和对照组之间年龄和绝经时间的差异不具有统计学意义(P>0.05)，P=0.28，I2=21%，显示研究异质性较小，采用固定效应模型。MD=1.11，95%CI(-0.63，2.85)，P=0.21，表明PMOP组与对照组的瘦素含量相比，差异无统计学意义；5项研究[5,7-8,12-13]中PMOP组和对照组之间年龄和绝经时间的差异具有统计学意义(P<0.05)，P=0.10，I2=48%，显示研究异质性较小，采用固定效应模型。MD=-2.67，95%

图2 PMOP组与对照组瘦素含量比较的森林图Fig.2 Forest plot of the comparison of leptin between PMOP group and control group

图3 对瘦素进行亚组分析的森林图Fig.3 Forest plot of subgroup analysis of leptin

表2 纳入研究的质量评价Table 2 Quality assessment of studies included

CI(-3.42，-1.92)，P<0.00001，表明PMOP组瘦素含量低于对照组，差异有统计学意义，如图3所示。由此推测，PMOP组和对照组间年龄、绝经时间的差异可能是异质性的来源。

图4 PMOP组与对照组脂联素含量比较的森林图Fig.4 Forest plot of the comparison of adiponectin between PMOP group and control group

2.3.2脂联素：5篇文献[4,9-10,12,17]研究了脂联素与PMOP的关系，共474例研究对象，PMOP组284例，对照组190例。P<0.00001，I2=99%，显示研究异质性较大，采用随机效应模型。MD=2.20，95%CI(-2.39，6.79)，P=0.35，表明PMOP组与对照组的脂联素含量相比，差异无统计学意义。进行敏感性分析过程中，发现去除左旭阳等的[10]这篇文献后，P<0.00001，I2=92%，显示研究异质性较大，采用随机效应模型。MD=3.41，95%CI(0.84，5.99)，P=0.009，表明PMOP组脂联素含量高于对照组，差异具有统计学意义，如图4所示。对此指标进行描述性分析：在纳入的5项[4,9-10,12,17]研究中，有4项[4,9,12,17]研究均表明PMOP组脂联素含量高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，仅左旭阳等的[10]这篇文献表明PMOP组脂联素含量低于对照组，但差异不具有统计学意义(P>0.05)。

2.3.3抵抗素：3篇文献[10-12]研究了抵抗素与PMOP的关系，共278项，PMOP组161例，对照组117例。P=0.39，I2=0%，显示研究无异质性，采用固定效应模型。MD=0.73，95%CI(0.24，1.21)，P=0.003，表明PMOP组抵抗素含量高于对照组，差异具有统计学意义，如图5所示。

图5 PMOP组与对照组抵抗素含量比较的森林图Fig.5 Forest plot of the comparison of resistin between PMOP group and control group

2.4 发表偏倚

应用RevMan5.3制作漏斗图，对纳入研究数目较多(≥10篇)的瘦素指标进行发表偏倚分析，详见图 6。由图6可知，漏斗图呈大致倒置对称的形状，结果显示目前发表性偏倚尚不明显。

图6 关于瘦素和PMOP关系的文献发表偏倚漏斗图Fig.6 Funnel plot of the association between leptin and PMOP

3 讨论

瘦素、脂联素、抵抗素均为脂肪细胞因子，三者在体内的血清含量在一定程度上反映了脂肪细胞的数目及功能。瘦素是脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素，具有胰岛素抵抗、促进糖原合成、调节脂代谢以及调控骨代谢等生物性作用[18-19]。脂联素是与脂肪细胞体积呈负相关的脂肪细胞因子，具有改善胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌、抗炎以及维持正常体重等作用[20]。抵抗素则是衍生于脂肪细胞的一种蛋白，对糖代谢和脂代谢具有一定的影响，还可上调炎性机制促进炎症的发生[21]。

本研究通过对14篇病例对照研究的系统Meta分析，结果提示PMOP组的瘦素含量低于对照组，差异具有统计学意义(P=0.03)；而PMOP组脂联素、抵抗素含量高于对照组，差异具有统计学意义(P=0.009、0.003)。结果表明瘦素低含量、脂联素和抵抗素高含量的绝经后女性患PMOP的可能性更高。目前有研究表明[22]，血清瘦素含量与BMI呈正相关，而脂联素则相反，其含量与BMI呈负相关，但关于抵抗素含量与BMI的相关性尚未有明确结论。因此，瘦素低含量、脂联素高含量时，BMI水平在一定程度上降低。结合本研究结果，推测绝经后女性BMI水平可能与PMOP发生率呈负相关。

此外，Kang等[23]对1322名中国绝经后女性进行了横断面研究，认为中国绝经后女性的骨质强度随着BMI的升高而增强，并指出其原因可能为通过重力负荷的机械应力改善骨骼强度，从而刺激骨骼的良性反应。Gogowska-Szeląg[24]在绝经后女性的研究中也表明，肥胖者BMI与BMD呈正相关在统计学上有显著差异，而且在绝经后女性整个研究人群(包括正常BMI、肥胖、超重者)中，BMD也随着BMI的升高而增加。Kharroubi 等[25]研究亦表明，BMI与脊柱、全髋和股骨颈的BMD呈正相关，并且对骨骼具有保护作用。这些研究也证实了本研究的推论：BMI与PMOP的发生率呈负相关。

结合本研究结果提出绝经后女性可通过适当提高BMI，在一定程度上增加瘦素含量、降低脂联素含量，对减少PMOP发生的是有积极作用的。当然，本Meta分析也具有一定的局限性：如纳入的14项研究仅为病例对照研究，在研究设计过程中不免出现一定的选择偏倚，在严谨性、准确性方面较随机对照试验弱，同时，由于纳入的患者样本量偏少，对结论存在一定的影响，故仍需要在人群中开展大样本、高质量随机对照研究进一步分析证实。此外，目前对抵抗素与PMOP发生率的相关性的高质量研究较少，仅能得出抵抗素高含量的绝经后女性患PMOP的可能性更高的结论，因此可在今后的临床研究中深入探讨。