术前系统性炎症反应指数对胆囊癌病人预后的影响

姚晶 李鸿 夏东

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势[1]。胆囊癌早期诊断困难，且易发生侵袭和转移，病人预后较差，5年生存率小于5%[2-3]。目前，外科手术仍是胆囊癌病人实现长期生存的首选方法，因此，早期诊断和治疗是改善病人预后的关键[4]。研究证实全身炎症和局部免疫反应在恶性肿瘤进展和病人预后中具有重要价值[5]。系统性炎症反应指数(systemic inflammation response index,SIRI)是一种新的炎症指标，由中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞数目计算获得，可反映机体免疫与炎性反应间的平衡状态[6]。研究报道，术前SIRI可作为肾透明细胞癌、肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤病人预后可靠的预测因子[7-9]。但目前国内尚少见关于术前SIRI对胆囊癌病人预后影响的报道。本研究通过分析胆囊癌病人的临床病理资料和预后情况，探讨术前SIRI值对病人预后影响。

对象与方法

一、对象

回顾性分析2009年1月～2019年2月都江堰医疗中心普外科收治的126例接受外科治疗的胆囊癌病人的临床资料。纳入标准：年龄≥18岁；所有病人均接受外科手术治疗；术后病理证实为胆囊癌；所有病人均为初诊，术前未接受任何抗肿瘤治疗；临床病理资料完整；术后按时复查并获得随访。排除标准：合并其他系统肿瘤者；术前存在自身免疫性疾病、严重感染等可能影响炎症指标的其他疾病；围术期出现严重并发症；合并严重心肺功能障碍；随访期间因其他疾病导致死亡者；临床病历资料不完整者。根据纳入和排除标准，共计126例病人纳入本研究。

收集病人的一般资料(性别、年龄、身高、体重和体质量)、术前实验室检查(外周血淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数等)影像学结果、病理结果、TNM分期及完整的治疗及随访资料等。根据术前外周血血常规计算SIRI，SIRI=单核细胞×中性粒细胞/淋巴细胞。

二、方法

1.治疗方法：126例病人全部接受外科手术治疗，其中行胆囊癌根治术 81例(其中包括腹腔镜胆囊切除术后再次行根治术者)和姑息性胆囊切除术45例。术后予以辅助化疗。前期病人化疗方案并不规范和统一，化疗药物包括氟尿嘧啶、丝裂霉素、阿霉素等；后期组化疗方案以吉西他滨联合奥沙利铂静脉全身化疗为主。

2.分组：绘制SIRI判断病人术后生存状态的ROC曲线，通过Youden 指数确定最佳分界值，以此分界值将病人分为高SIRI组和低SIRI组。比较两组病人临床病理参数及预后的关系。

3.随访：采用门诊复诊和电话随访。术后半年内每月行增强CT复查，半年后每3月行CT复查，明确肿瘤有无转移及复发。随访终止时间为2020年1月30日，随访时间为1～60个月。总生存期(overall survival,OS)定义为从手术之日起至任何原因导致病人死亡或随访截至的时间。

三、统计学方法

采用SPSS22.0软件进行统计学分析。采用ROC曲线分析确定SIRI最佳分界值将计量资料转换为二分类资料；计量资料用例(%)表示，计数资料比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制两组胆囊癌病人的生存曲线，两组病人生存情况分析采用Log-rank检验；胆囊癌病人OS的独立危险因素采用多因素Cox比例风险回归模型分析。P<0.05差异有统计学意义。

结果

1.术前SIRI的计算及最佳分界值：根据病人术前外周血中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞计数，根据上述公式算出SIRI，绘制SIRI评估病人术后生存状态的受试者工作特征(ROC)曲线。结果显示，曲线下面积为0.855(95%CI：0.757～0.952)，通过Youden指数计算SIRI评估病人术后生存状态的最佳分界值为1.398，其对应的灵敏度和特异度分别为0.516、0.920，根据最佳分界值将病人进行分组，126例胆囊癌病人中低SIRI组(SIRI<1.398) 81例，高SIRI组(SIRI≥1.398) 45例。见图1。

图1 术前SIRI评估胆囊癌病人术后生存状态的ROC曲线

2.术前SIRI水平与胆囊癌病人临床病理参数之间的关系：两组病人年龄、性别、有无合并胆囊结石、病理类型、肿瘤大小等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组病人病理分化程度、Nevin分期、浸润深度、是否淋巴结转移、手术方式比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 术前不同SIRI水平胆囊癌病人临床病理资料的比较(例)

3.两组病人的生存分析：本研究的随访时间为1～60个月，126例病人中死亡107例，5年生存率为15.08%(19/126)，平均生存时间为(26.36±20.29)个月，高SIRI组病人1、3、5年生存率分别为48.89%(22/45)、22.22%(10/45)、6.67%(3/45)，低SIRI组病人1、3、5年生存率分别为64.20%(52/81)、38.27%(31/81)、19.75%(16/81)；Kaplan-Meier分析结果显示，高SIRI组病人OS短于低SIRI组(χ2=7.302,P=0.007)。见图2。

图2 高SIRI组和低SIRI组病人OS生存曲线

4.胆囊癌病人术后OS的单因素和多因素分析：利用Cox回归模型，影响病人OS的单因素分析结果显示，病理分化程度、Nevin分期、是否淋巴结转移、浸润深度、手术方式和术前SIRI值与病人OS相关(P<0.05)；年龄、性别、有无合并胆囊结石、病理类型、肿瘤大小与病人OS无关(P>0.05)。多因素分析结果显示，Nevin分期、是否淋巴结转移、手术方式和术前SIRI均是影响病人OS的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 胆囊癌病人OS单因素和多因素Cox分析

讨论

恶性肿瘤的发生发展与肿瘤细胞本身恶性特征有关，且还与肿瘤微环境有关[10]。炎症细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，其介导的炎症反应可促进肿瘤细胞增殖、血管生成、凋亡、侵袭和转移及抑制抗肿瘤免疫等[11]。因此可利用全身炎症标志物来评估恶性肿瘤病人的预后。中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等在炎症反应中扮演着重要角色。中性粒细胞可通过分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、血管内皮生长因子等细胞因子的途径促进癌细胞侵袭及转移[12-14]。淋巴细胞可通过抑制肿瘤细胞的增殖与迁移起到抗肿瘤的作用[15]。单核细胞可分化形成肿瘤相关巨噬细胞，促进肿瘤相关的血管生成及抑制局部抗肿瘤免疫反应[7]。中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞水平与恶性肿瘤进展密切相关，不同指标组合起来，已被证实与多种恶性肿瘤病人的预后相关[16-18]。SIRI作为以三者为基础的炎症指标，已被证明其对肾透明细胞癌、肝癌、胰腺癌病人预后评估具有重要的临床价值[7-9]。

本研究分析了SIRI水平与胆囊癌病人临床病理资料的关系，结果显示，不同 SIRI水平组间病理分化程度、Nevin分期、浸润深度、是否淋巴结转移比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果提示病理分化程度、Nevin分期、浸润深度、是否淋巴结转移等临床病理因素影响着SIRI水平的高低，进而影响病人术后生存与疾病进展，这些临床特征与病人机体免疫、炎症反应密切相关，通过血象指标体现机体疾病情况。本研究结果显示，高SIRI组病人1、3、5年生存率均低于低SIRI组病人；Kaplan-Meier分析显示，高SIRI组病人OS短于低SIRI组(P<0.05)；多因素分析显示，术前SIRI是影响病人OS的独立危险因素(P<0.05)。结果提示，术前高SIRI水平可增加胆囊癌病人术后肿瘤复发和死亡的风险，其价值在于针对术前SIRI水平较高的胆囊癌病人术后及时予以恰当的个体化的治疗，从而改善其预后。

本研究Cox风险回归模型分析显示，Nevin分期、是否淋巴结转移、手术方式也是影响胆囊癌病人OS的独立危险因素(P<0.05)。研究报道，胆囊癌病理分期是影响病人预后的独立危险因素[19]。胆囊癌病理分期越晚表明肿瘤浸润胆囊壁的程度及侵犯邻近器官越严重，预后越差。淋巴结转移是胆囊癌最常见的一种转移方式，与胆囊的淋巴回流有关，影响癌细胞的浸润程度，从而影响病人预后[20-21]。因此淋巴结的清扫在胆囊癌根治术中具有重要价值，可明显改善病人预后。根治性切除术是目前唯一能改善胆囊癌预后的方法，是病人获得长期生存的重要治疗措施[22]。因此，对于晚期胆囊癌病人若无明显手术禁忌证，不要轻易放弃手术治疗，若病人没发生肝脏多发转移和远处转移，可予以扩大根治术，此手术方案与姑息性手术相比疗效更好。