环醚开环反应用于构建呋喃并［3，2-b］吡啶骨架

范威

（滁州城市职业学院科研处，安徽滁州239000）

呋喃并吡啶骨架可分为呋喃并［3，2-b］吡啶、呋喃并［3，2-c］吡啶、呋喃并［3，4-c］吡啶等，如图 1所示，具有众多药理活性［1-3］。通过文献调研，发现已有不同的途径构建了呋喃并吡啶骨架［4-7］，但金属催化［8］、催化剂昂贵［9］、溶剂致癌［10］等缺点制约了该类衍生物的批量合成。寻找更绿色地合成该类衍生物的方法，还需深入研究。

图1 呋喃并吡啶骨架

文献［11］用吡啶-N-氧化物衍生物和酰氯或酸酐反应，以50%～91%的产率合成了呋喃并［2，3-b］吡啶，见图2。

图2 合成呋喃并［2，3-b］吡啶

文献［12］以氨基吡啶、异腈、醛基吡啶三组分为原料，微波条件下合成了呋喃并［2，3-c］吡啶衍生物，见图3。

图3 合成呋喃并［2，3-c］吡啶

文献［9］报道了活性亚甲基异腈和烯炔酮的［3+3］环化反应，合成了呋喃并［3，2-c］吡啶，见图4。

图4 合成呋喃并［3，2-c］吡啶

文献［13］通过氮杂邻醌甲基化物和呋喃的［4+2］环加成反应，室温条件下合成了呋喃并［3，2-b］吡啶，见图5。

图5 合成呋喃并［3，2-b］吡啶

文献［14］用醇作为亲核试剂和溶剂，通过炔基取代的喹啉醛的分子内环化反应，合成了呋喃并［3，4-b］吡啶，见图 6。

图6 合成呋喃并［3，4-b］吡啶

文献［15］发展了炔丙烯与氰基的 Diels-Alder反应，通过［2+2+2］过程，构建了呋喃并［3，4-c］吡啶骨架，见图7。

图7 合成呋喃并［3，4-c］吡啶

本课题组用碱催化芳胺烯酯和环醚，通过环醚的开环和C-C键、C-N键的构建，合成了呋喃并［3，2-b］吡啶衍生物，实现了三元环醚向六元吡啶的转变。该反应无需金属、催化剂廉价、溶剂绿色环保，见图8。

图8 合成呋喃并［3，2-b］吡啶

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

仪器：熔点仪、核磁共振仪、质谱仪、红外光谱仪；试剂：呋喃二酮、芳胺、苯甲醛、α-溴代芳基乙酮。

1.2 原料制备方法

制备芳胺烯酯：以呋喃二酮和芳胺为原料，1，4-二氧六环为溶剂，室温条件下反应，制得芳胺烯酯，如图9所示。

图9 制备芳胺烯酯

制备环醚：在二氯甲烷中，以DBU催化苯甲醛和α-溴代芳基乙酮，-20℃条件下制得了环醚，如图10所示。

图10 制备环醚

2 结果与分析

2.1 底物拓展

图11为该反应的底物拓展。芳胺烯酯1中Ar1依次为邻氟苯基和间甲氧苯基，分别以76%和65%的分离产率得到3a和3b。环醚2中Ar2由对溴苯基调整为对甲苯基时，产率由67%升至73%。

图11 底物拓展

2.2 反应机理

如图12所示，此反应可能经历了去质子（1到1'）、亲核取代（1'与2到A）、氢转移（A到B）、分子内Knoevenagel缩合（B到3）等过程，最终得到了产物3。

图12 反应机理

3 结论

芳胺烯酯和环醚在廉价的碱催化下，通过环醚的开环反应和C-C键、C-N键的构建，合成了呋喃并［3，2-b］吡啶。该反应无需金属，催化剂廉价，溶剂绿色环保，实现了三元环醚向六元吡啶的转变。