阿立哌唑口崩片对精神分裂症患者肠道菌群结构特征及催乳素变化的影响

赵玲洁 刘华瑞

郑州市第九人民医院，河南 郑州450003

精神分裂症是常见的一种神经内科重症精神病，具有病程长、病情容易反复发作等特点［1-2］。精神分裂症多发于青壮年群体，严重影响患者生活质量［3］。目前，针对精神分裂症具体发病机制尚未完全阐明［4］。近年来，肠道菌群与人类疾病和健康的关系备受关注。研究报道显示，肠道菌群不仅维持免疫系统的运作，并且可通过脑肠-微生物轴影响大脑的活动［5］。近年来研究发现，催乳素与精神分裂症关系密切［6］。阿立哌唑口崩片属第三代非典型抗精神病药物，应用于精神分裂症治疗取得良好效果。因此，本研究旨在探讨阿立哌唑口崩片对精神分裂症患者肠道菌群结构特征及催乳素变化的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择我院于2017 年5 月至2019 年5月收治的精神分裂症患者98 例，符合《中国精神障碍分类与诊断标准》［7］中关于精神分裂症诊断标准。男性57 例，女性41 例；年龄18~52 岁，平均（35.78±7.43）岁；病程7~20 个月，平均（15.13±2.68）个月。依据随机数字表法分为观察组与对照组，各49 例。两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合精神分裂症诊断标准［7］，且均为首次发病；②患者年龄≥18 岁且≤65 岁；③签署知情同意书。排除标准：①合并其他神经内科疾病者；②合并心肺、肝肾功能异常者；③近3个月服用影响肠道菌群和泌乳素药物者；④治疗依从性差者；⑤过敏体质者；⑥合并肿瘤者；⑦妊娠或哺乳期妇女。

1.3 方法 对照组：口服利培酮（西安杨森制药有限公司；规格：1mg），初始剂量1mg/d，第1 周剂量逐渐增加至2~4mg/d，第2 周剂量增至4~8mg/d，再按照患者病情增减药物剂量，最大剂量不超过10mg/d；观察组：口服阿立哌唑口崩片（成都康弘药业集团股份有限公司；药物规格：5mg），初始剂量10mg/d，按照患者耐受情况增加剂量，最大剂量不超过30mg/d。疗程均为3 个月。

1.4 观察指标 ①观察两组临床疗效总评量表（CGI）评分［8］和阳性和阴性症状量表（PANSS）评分［9］变化。②观察两组精神分裂症认知功能评定量表（SCoRS）评分［10］和住院精神病人社会功能评定量表（SSPI）评分［11］变化。③观察两组肠道菌群结构特征变化，分别于治疗前后采集患者新鲜粪便50mL 放置于无菌采便盒内，于-20℃下保存待测。按照TIANamp Stool DNA Kit 说明书标准提取总DNA，测定DNA 纯度和浓度，应用1%琼脂糖凝胶电泳检测DNA 完整祥，并且以细菌16S rRNA 基因的V3 可变区为目标片段以及扩增DNA 构建测序文库，以Ion PGMTM 测序仪测序。采用Qiime1.8.0 软件对原始序列优化处理，获取高质量序列。以UCLUST 算法为基础，将高质量序列以97%核苷酸序列相似性聚类成可操作分裂单元，以Green-Gene数据库对可操作分裂单元进行物质信息注释。按照细菌的门和属两个水平上序列数的统计信息，将各物种丰度归一化到同一数量级，计算样本物相对丰度值。④观察两组血清催乳素变化，抽取外周静脉血3mL，以半径10cm，每分钟3000 转离心10 分钟，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定血清泌乳素含量；⑤观察两组不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0 软件处理数据。计数资料（不良反应）行χ2检验；计量资料（CGI 评分、PANSS 评分、SCoRS 评分、SSPI 评分、肠道菌群相对丰度、催乳素）行t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者CGI 评分和PANSS 评分比较 两组治疗3 个月精神分裂症患者CGI 评分和PANSS 评分低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗3 个月精神分裂症患者CGI 评分和PANSS 评分较与对照组比较无统计学差异（P>0.05）。见表2。

2.2 两组患者SCoRS 评分和SSPI 评分比较 两组治疗3 个月精神分裂症患者SCoRS 评分低于治疗前，而SSPI 评分高于治疗前（P<0.05）；观察组治疗3 个月精神分裂症患者SCoRS 评分低于对照组，而精神分裂症患者SSPI 评分高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者肠道菌群相对丰度比较 两组治疗3 个月精神分裂症患者梭杆菌门、变形菌门和放线菌门相对丰度低于治疗前（P<0.05）；观察组治疗3 个月精神分裂症患者梭杆菌门、变形菌门和放线菌门相对丰度低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 两组患者血清泌乳素比较 两组治疗3 个月精神分裂症患者血清泌乳素水平高于治疗前（P<0.05）；观察组治疗3 个月精神分裂症患者血清泌乳素水平低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 不良反应 观察组精神分裂症患者不良反应率低于对照组（P<0.05）。见表6。

表2 两组患者CGI 评分和PANSS 评分比较（分，±s）

表2 两组患者CGI 评分和PANSS 评分比较（分，±s）

分组 n 时间 CGI 评分 PANSS 评分观察组 49 治疗前 5.46±0.64 76.87±6.57治疗3 个月 2.36±0.38 36.57±4.87 t/P 29.154/<0.05 34.494/<0.05对照组 49 治疗前 5.71±0.82 78.02±7.14治疗3 个月 2.41±0.53 37.23±4.35 t/P 23.659/<0.05 34.151/<0.05 t 组间治疗前/P 1.682/>0.05 0.830/>0.05 t 组间治疗后/P 0.537/>0.05 0.708/>0.05

表3 两组患者SCoRS 评分和SSPI 评分比较（分，±s）

表3 两组患者SCoRS 评分和SSPI 评分比较（分，±s）

分组 n 时间 SCoRS 评分 SSPI 评分观察组 49 治疗前 43.56±4.26 27.14±3.25治疗3 个月 26.57±2.89 36.28±2.64 t/P 23.103/<0.05 15.280/<0.05对照组 49 治疗前 44.15±4.75 26.78±3.78治疗3 个月 33.78±3.64 31.36±3.09 t/P 12.130/<0.05 6.567/<0.05 t 组间治疗前/P 0.647/>0.05 0.506/>0.05 t 组间治疗后/P 10.859/<0.05 8.474/<0.05

表4 两组患者肠道菌群相对丰度比较（%，±s）

表4 两组患者肠道菌群相对丰度比较（%，±s）

分组 n 时间 梭杆菌门 变形菌门 放线菌门观察组 49 治疗前 1.12±0.24 1.98±0.24 0.68±0.13治疗3 个月 0.23±0.07 1.47±0.18 0.27±0.08 t/P 24.920/<0.05 11.900/<0.05 18.802/<0.05对照组 49 治疗前 1.09±0.26 1.96±0.20 0.65±0.14治疗3 个月 0.42±0.12 1.69±0.14 0.43±0.12 t/P 16.378/<0.05 7.742/<0.05 8.352/<0.05 t 组间治疗前/P 0.594/>0.05 0.448/>0.05 1.099/>0.05 t 组间治疗后/P 9.574/<0.05 6.753/<0.05 7.766/<0.05

3 讨论

精神分裂症是常见的病因尚不明确的一种重型精神病，具有较高的发病率且病程迁延［12-14］。因此，采取及时有效的治疗尤为重要［15-16］。阿立哌唑口崩片是非典型的一种抗精神病药物，对多巴胺D2 受体、多巴胺D3 受体以及5 羟色胺2A 受体和5 羟色胺1A 受体具有高度亲和力；同时对多多巴胺D4 受体、5 羟色胺2C、5-羟色胺7 受体、组织胺H1 受体和α 肾上腺具有中度亲和力，而其对胆碱受体无亲和力［17-18］。研究表明，阿立哌唑口崩片不仅能够上调多巴胺功能不足，改善认知功能和阴性症状，同时还可下调多巴胺功能亢进，改善阳性症状［19］。本研究表明，观察组治疗3 个月精神分裂症患者CGI 评分和PANSS 评分低于治疗前，观察组治疗3 个月精神分裂症患者SCoRS 评分低于对照组，而精神分裂症患者SSPI 评分高于对照组，说明精神分裂症患者应用阿立哌唑口崩片疗效良好，且可改善精神分裂症患者阳性和阴性症状，可改善精神分裂症患者认知功能和社会功能，分析其原因可能是由于通过上调多巴胺功能不足，改善阴性症状和认知功能，而通过下调多巴胺功能亢进，改善阳性症状；观察组不良反应率低于对照组，说明精神分裂症患者应用阿立哌唑口崩片治疗可减少不良反应。

近年来，肠道菌群的改变与炎症性肠病、2 型糖尿病、肥胖等疾病密切相关。肠道微生物菌群是一个庞大复杂的生态系统，已成为人体密不可分的组成部分。研究报道显示，改变肠道菌群组成可诱导动物产生类似精神疾病的行为和症状，且已证实肠道菌群改变与孤独存在关联［20］。但目前，关于肠道菌群与人类精神分裂症的研究仍少有报道。本研究表明，观察组治疗3个月精神分裂症患者梭杆菌门、变形菌门和放线菌门相对丰度低于对照组，说明精神分裂症患者应用阿立哌唑口崩片可改善肠道菌群，但其具体作用机制尚不十分明确，还需后续作多中心、多样本深入研究。

表5 两组患者血清泌乳素比较（±s）

表5 两组患者血清泌乳素比较（±s）

分组 n 时间 泌乳素（μg/L）观察组 49 治疗前 24.38±7.48治疗3 个月 51.09±14.25*#t/P 11.618/<0.05对照组 49 治疗前 25.25±9.89治疗3 个月 89.73±19.63*t/P 20.534/<0.05 t 组间治疗前/P 0.491/>0.05 t 组间治疗后/P 11.151/<0.05

表6 两组患者不良反应比较（例）

催乳素主要是由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的一种蛋白质激素，主要催乳素释放因子、下丘脑催乳素抑制因子及其他激素的调节，并且可通过短环路反馈进行自我调节［21-22］。抗精神病药物通过阻断中脑皮质和中脑边缘的多巴胺通路发挥抗精神病作用，且通过抑制垂体内的多巴胺受体使催乳素分泌增加［23-24］。本文研究表明，观察组治疗3 个月精神分裂症患者血清泌乳素水平低于对照组，说明精神分裂症患者应用阿立哌唑口崩片对催乳素水平影响小。

综上所述，阿立哌唑口崩片对精神分裂症患者疗效良好，可改善患者肠道菌群，且对催乳素水平影响小，不良反应相对较少。