吸烟对冠状动脉介入术后出血风险的影响

石颖, 崔同涛, 唐咏文, 刘津, 谭宁△

1广东省委党校卫生所(广东广州 510053)； 2广东省人民医院(广东省医学科学院)、广东省心血管病研究所心内科(广东广州 510080)

噻吩吡啶类联合阿司匹林双联抗血小板治疗是预防冠心病患者不良心脏事件的核心方案[1],也是冠心病支架植入术(percutaneous coronary intervention, PCI)后的常规用药。PCI术后的出血性事件严重影响患者的预后[2]，而血小板聚集功能是双联抗血小板治疗中的核心。既往研究[3]发现个体对氯吡格雷存在着明显的差异且这种差异性影响PCI术后临床预后。吸烟作为血管粥样硬化的独立危险因素，其尼古丁成分[4]是肝药酶CYP1A2的诱导剂，与经肝脏代谢的氯吡格雷代谢具有交互作用，可以增加氯吡格雷在肝脏的代谢，从而增强氯吡格雷代谢进而增强其抗血小板作用。近年来回顾性文献报道[2, 5-6]吸烟有增加PCI术后患者抗血小板治疗出血性事件发生的倾向，但对于合并有吸烟的冠心病患者服用氯吡格雷抗血小板聚集治疗效果及其临床出血性事件报道较少。本研究拟通过检测二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集率(ADP induced platelet aggregation,ADPPG)，对照观察吸烟与非吸烟患者PCI围手术期及术后随访期出血性事件发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2017年4—12月入住广东省心血管病研究所心内科的不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris, UAP)和非ST抬高型心肌梗死(non-ST segment evaluation myocardial infarction, NSTEMI)患者，符合急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)的诊断标准[7]患者。均行冠脉造影检查，证实至少一支血管狭窄≥70%(左主干狭窄≥50%),并行支架植入术的患者。根据WHO定义[8]：吸烟者定义为连续或累积吸烟6个月以上的患者，经常吸烟者定义为10支/d，累积6个月以上；重度吸烟定义为至少吸烟20支/d，累计6个月以上。根据患者病史，诊断经常抽烟或重度抽烟者纳入吸烟组，并根据年龄、性别诊断及体质指数同期匹配入选既往无吸烟史的冠心病患者为对照组。本研究所有参与患者均需签署知情同意书。

排除标准:(1)合并病理性活动出血，各种血液病或有出血倾向者或血小板<10×109·L-1，凝血酶原时间延长≥1.5倍；(2)口服华法林肝素或非甾体类抗炎药或慢性胃溃疡服用奥美拉唑患者或既往3个月内行PCI术患者；(3)ST抬高型心肌梗死需行急诊PCI或NSTEMI具有高危特征需2 h内行PCI患者；(4)每天吸烟<10支或累计时间<6个月的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 入选标准 院内冠脉造影术前均服用阿司匹林(Bayer corp，100 mg/d);若术前服用氯吡格雷(Sanofi-Aventis，75 mg/d)≥4 d，则给予300 mg负荷剂量，术中所有操作均按PCI指南规范进行，术者根据需要可以使用GPI类药物。所有患者PCI术后均获得血管狭窄<30%且冠脉血流达TIMI 3级。根据试验方案，吸烟组及非吸烟组患者出院前均给予积极的戒烟教育，院内及出院后要求严格戒烟，建议避免烟草接触或被动吸烟。

1.2.2 检测指标 患者在入院后次晨空腹检测血常规、心肌酶学、血糖和总胆固醇、三酰甘油、超敏C反应蛋白等指标，术后12～24 h抽取静脉血于3.2%枸橼酸钠抗凝管内常温保存，3 h内完成光比浊法检测ADP诱导血小板聚集率(血小板功能检测Ca-560，America CHINO-LOG company)。以800 r/min速度离心10 min后获得富含血小板的血浆，常温保存；继而以2 500 r/min离心10 min获得乏血小板血浆，作为对照，然后以5 μmol/L的ADP进行诱导血小板聚集。记录最大及诱导5 min后的血小板聚集率，即最大聚集率(ADPPGmax)和5 min聚集率(ADPPG5min)。

院内使用GPI类药物的患者，于停药后3～4 d留取静脉血检测ADP-PG。同时术后复查血常规、心肌酶、肌酐等生化指标。

1.2.3 随访 所有入选患者于术后30 d预约门诊随访，复查ADP-PG、血常规、心肌酶及血清肌酐等指标。总随访期为6个月，于术后(180±14)d再次行电话或门诊随访。

1.3 主要观察终点 根据TIMI出血评分标准[9]，主要观察终点包括院内及随访期间出现的大出血、小出血及穿刺口血肿。大出血为颅内出血或术后血红蛋白水平较术前下降>5 g/dL或需要输血纠正的出血；小出血指血红蛋白水平较术前下降3～5 g/dL，伴或不伴有可见的出血，如肉眼血尿或自发性皮下瘀斑或牙龈、视网膜出血等；穿刺口血肿指穿刺口部位直径>10 cm的可见或可触及的波动性包块。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件，计量资料采用均数±标准差或中位数M(P25，P75)描述，Kolmogorov-Smirnov方法行正态分布检验，符合正态分布，采用t检验，否则采用秩和检验。计数资料用频数和百分比描述，行2检验或Fisher′s精确检验；等级变量采用秩和检验。以出血事件为自变量，Spearman′s分析单因素相关性；行logistic回归分析影响终点事件发生的因素，并计算OR值及95%可信区间。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入选吸烟组冠心病患者133例，吸烟组6个月随访期间自行停用抗血小板药物治疗1例，吸烟组术后有6例(4.5%)院外恢复吸烟，进行删除。6个月随访期吸烟组失访5例(3.8%)，最终完成随访121例患者。非吸烟组纳入165例，6个月随访期间自行停药3例、失访7例并删除。根据年龄、性别及体质指数等变量进行成组匹配自155例非吸烟患者中选出121例。基线资料中吸烟组术前血红蛋白水平较低(P=0.002)；合并高脂血症、前降支病变者较多(P=0.03;P=0.02)；另外，吸烟组植入支架直径(3.02±0.35)mm与非吸烟组(2.92±0.35)mm比较差异有统计学意义(P=0.01)。合并高血压病、陈旧心肌梗死病史或肾功能不全等在两组间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1～2。

2.1 组间血小板聚集率变化情况 两组分别在术后及出院后30 d行血小板聚集率检测，根据Kolmogorov-Smirnov统计结果，术后及出院后30 d ADPPGmax及均不符合正态分布(P<0.05)，组间比较均采用秩和检验。吸烟组与非吸烟组术后ADPPGmax分别为28%(20%，40%)vs. 33.8% (27%，44%)，两组比较差异有统计学意义(Z=-2.79，P=0.005)；吸烟组与非吸烟组术后ADPPG5min分别为12% (5%，39.5%)vs. 30% (10%，41%)，两组比较差异有统计学意义(Z=-2.70，P=0.007)；随访期30 d吸烟组与非吸烟组ADPPGmax及ADPPG5min比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。吸烟组随访期ADPPGmax及ADPPG5min较术后血小板聚集率明显升高(P<0.001,P=0.006)；而非吸烟组随访期ADPPGmax与ADPPG5min均较术后差异无统计学意义(P=0.55,P=0.89)。吸烟组随访期ADPPGmax较术后升高(4.90±12.27)%，非吸烟组ADPPGmax较术后升高(0.68±12.35)%，差异有统计学意义(Z=-2.32，P=0.02)。吸烟组随访期ADPPG5min较术后升高(3.96±15.66)%，非吸烟组ADPPG5min与术后差值为(-0.21±16.63)%，组间差异无统计学意义(Z=-1.15，P=0.25)。

表1 患者一般临床基线资料

表2 患者术中一般资料特征 例(%)

以术后最大血小板聚集率极值进行四等分组，在最低组(0%～23.75%)，吸烟组有39例(32.2%)，非吸烟组有22例(18.5%)；在第二组(23.76%～47.5%)，吸烟组有39例(32.2%)，非吸烟组有37例(31.1%)；在第三组(47.51%～71.25%)，吸烟组有17例(14.0%)，非吸烟组有33例(27.7%)；在最高组(71.26%～95%)，吸烟组有26例(21.5%)，非吸烟组有27例(22.7%)。两组间分布差异有统计学意义(2=9.91,P=0.02)，见图1。

图1 术后血小板最大聚集率的组间分布图

根据患者的吸烟严重程度，经常吸烟组有18例(14.9%)，重度抽烟组有103例(85.1%)，其术后ADPPGmax为32.57% (9.5%，45%)，与重度吸烟组间差异无统计学意义[ADPPGmax=28.86% (7.5%，43%)；P=0.06]，随访期30 d经常吸烟组ADPPGmax=34.07%(11%，47.5%)，与重度吸烟组差异无统计学意义[ADPPGmax=32.06 (9%，43.5%),P=0.77]。出血性事件在经常吸烟组发生3例(3/18)，重度吸烟组发生11例(11/103)，两组间差异无统计学意义(P=0.46)。

2.2 组间出血性事件发生及影响因素分析 在院内及6个月随访期内，吸烟组与非吸烟组发生出血性事件分别为14例(11.6%)和5例(4.1%)。吸烟组总出血事件明显增多(P=0.03)，见图2。大出血事件在两组各有1例(0.8%，P=1.00)，其中1例患者院内出血明显失血性休克，给予补液纠正低血压；1例患者院外随访期出现胃出血行输血纠正失血。

图2 出血性事件在组间的分布图

吸烟组小出血事件有13例(10.7%)，对照组有4例(3.3%，P=0.02)；院内包括围手术期TIMI出血4例及穿刺口血肿2例；院外共11例患者出现小出血事件，包括皮下瘀斑或牙龈出血6例，咯血或鼻出血患者4例，血尿患者1例，出血性不良事件多在出院后1个月内发生。

对出血性事件行Spearman′s单因素分析，发现临床因素中吸烟[odds ratio (OR)=0.14，P=0.03]；年龄(OR=0.10,P=0.11)；穿刺路径(OR=0.13,P=0.045)；诊断(OR=0.11,P=0.11)关联较明显；其他因素关联因素包括Ⅰib/Ⅲa受体阻滞剂使用(OR=0.05,P=0.42)；低分子肝素(OR=-0.05,P=0.45)；肾功能不全(OR=0.04,P=0.55)；LVEF<35%(OR=0.01,P=0.88)，高脂血症(OR=-0.04,P=0.65)。血小板聚集率指标包括术后ADPPGmax(OR=-0.27,P<0.001)；术后ADPPG5min(OR=-0.22,P=0.001)；随访ADPPGmax(OR=-0.13,P=0.04)；随访ADPPG5min(OR=-0.12,P=0.06)均有较高的关联性。行多因素logistic回归分析，采用ENTER法，将年龄、穿刺路径、诊断、Ⅰib/Ⅲa受体阻滞剂、低分子肝素、高脂血症、肾功能不全及LVEF<35%等临床特征均纳入分析；术后ADPPGmax、术后ADPPG5min、随访ADPPGmax及随访ADPPG5min检验指标分别纳入回归分析，发现吸烟(OR=3.04,95%CI=1.06～8.72，P=0.04)和术后血小板聚集率 [ADPPGmax(OR=0.28, 95%CI=0.14～0.59，P=0.001)及ADPPG5min(OR=0.42,95%CI=0.23～0.76，P=0.02)]和出血事件呈明显相关，见图3(将OR值进行ln转换后)。

3 讨论

烟草摄入可以增加氯吡格雷的药效，降低氯吡格雷低反应的发生率，无论从药效动力学或临床试验均得出吸烟者较非吸烟者有更好的氯吡格雷效应[10-11]。尼古丁可诱导氯吡格雷药物代谢中第一步氧化代谢关键酶CYP1A2生成，通过提高肝脏细胞色素P450(CYP450)同工酶代谢能力，增强氯吡格雷的抗血小板作用。既往研究[5]发现吸烟的冠心病患者中P2Y12受体的结合能力较非吸烟冠心病患者强(1.8倍)，但服用氯吡格雷后其拮抗系数明显高于非吸烟患者(6.4倍)，且变化率较大，但越低的血小板聚集率提示出血性风险越高。本研究主要发现吸烟组氯吡格雷抗血小板聚集增强且术后出血性事件明显升高。

氯吡格雷药物反应个体差异导致血小板再活化(high platelet reactivity, HPR)且与不良心血管事件明显相关。而在吸烟组则有更少的HPR，同样吸烟患者也可较非吸烟患者具有更多的临床获益。在我们研究中分别记录PCI术后血小板最大及5 min聚集率，其结果均显示吸烟组氯吡格雷的抗血小板聚集功能增强。在随访期间，我们发现吸烟与术后出血性事件明显相关；在吸烟组血小板聚集率更低，且多因素分析证实吸烟与出血增加相关。但这种强化现象是可逆的，在经过严格的戒烟教育1个月后，体内血小板生成更新，再次重复测定血小板聚集率则发现组间无明显差异。同时通过量化计算吸烟程度，虽然重度吸烟亚组血小板聚集率较经常吸烟组有进一步下降的趋势，但临床出血性事件无明显差异，经严格戒烟后血小板聚集功能可恢复至同一水平。近期一项研究发现[12]通过检测尼古丁代谢产物(血清可替丁)的浓度发现其与血小板聚集率存在量效关系，研究中发现吸烟对于氯吡格雷药效动力学同样存在量效关系：每天吸烟的量越多，CYP1A2酶活性越强；同时通过检测HPR发生率，无论是检测ADP诱导的血小板聚集抑或计算血小板再活化单位均发现重度吸烟较轻度吸烟有进一步降低血小板聚集能力的趋势，但未报道随访期不良心血管事件的发生情况。

图3 多因素分析影响出血性事件因素的lnOR值及95%可信区间

在PCI-CURE和CREDO中研究者采用氯吡格雷及阿司匹林的双联抗血小板治疗在预防缺血性心脏事件的作用是肯定的；虽然较单抗治疗未增加大出血的风险，但却增加了小出血及其他出血性事件[13]。在本研究中，大出血事件在组间无差异，但小出血及穿刺口血肿及院外出血性事件发生率在吸烟组却明显升高，且主要发生在院内及出院后30 d随访窗口期内。虽然研究发现吸烟者氯吡格雷代谢效果更好，但吸烟本身增加心血管事件再发率及病死率[14]。吸烟可导致一氧化碳浓度升高、诱发氧化应激反应、血管内皮功能紊乱、平滑肌痉挛及促进纤维蛋白聚集[15]。戒烟是预防再发缺血性不良事件的Ⅰ类推荐。尽管避免烟草接触可以降低心血管事件，但并不是所有冠心病患者都可以有效戒烟。尼古丁可通过降低阿司匹林拮抗环加氧酶活性，导致“阿司匹林抵抗”从而不能有效地抑制血小板聚集[16-17]，故在不能有效戒烟的冠心病患者中使用阿司匹林效果会下降。

因此，对于这些患者，制定合理的抗血小板策略尤为重要。特别是从CAPRIE试验[18]中发现氯吡格雷直较阿司匹林有更强的抗血小板聚集作用，对于指南推荐暂不需要接受联合抗板治疗的患者，越来越多会选用氯吡格雷进行单抗血小板治疗。而对于冠心病高发的男性患者多伴有吸烟史，故对于这类人群在选择氯吡格雷剂量时需要考虑其可能带来的出血事件。根据出血风险评估，对于不能有效戒烟且出血风险低的冠心病患者，可选用氯吡格雷进行抗血小板治疗，但对于吸烟且出血风险高的冠心病患者可用阿司匹林进行抗血小板治疗或建议严格戒烟后选用较低剂量氯吡格雷。

综上所述，在抗血小板药物选择方面应重视吸烟人群的特征，推广抗血小板药物的个体化选择。对已服用抑制血小板聚集药物的患者，应监测血小板功能并评价其他影响因素；继而针对性地调整，为患者提供更为有效的抗血小板治疗方案。