神经网络在凝血酶原时间检测系统中的应用研究*

2020-11-18邓俊伟周连群赵鹤鸣

国际检验医学杂志 2020年21期

邓俊伟，姚佳,2，郭振，周连群，赵鹤鸣△

(1.苏州大学电子信息学院，江苏苏州215006；2.中国科学院苏州生物医学工程技术研究所/中国科学院生物医学检验技术重点实验室，江苏苏州215163；3.中国科学技术大学,安徽合肥 230026)

凝血酶原时间(PT)是凝血时间检测中外源性凝血功能指标，多用于抗凝治疗的监测[1]。近年来，随着即时检验(POCT)系统的快速发展，PT的快速、准确、便携式检测越来越为医学界所重视[2]，而目前市面上已有的便携式仪器大多价格昂贵且检测精度不高[3-4]，检测问题主要出现在POCT系统数据分析方法上。简易、不灵活的数据分析方法使传感器与检测系统匹配存在问题，导致检测产生误差[4]。针对这种情况，开展便携式PT快速检测系统的研究具有实际应用意义和临床应用价值[5]。本研究设计了基于电化学方法的测量系统，并在数据处理时采用BP算法的数据预测技术，利用神经网络在非线性拟合上的强大功能，大幅度提高了数据分析方法的拟合度，展现了神经网络在仪表系统中的应用前景[6]。但传统BP神经网络存在许多问题，本研究在BP神经网络成功应用的基础上进行了优化，进一步提升了网络模型的训练速度及预测精度。

1 资料与方法

1.1一般资料本研究所用血样均来自苏州科技城医院。检测数据均是在自主研发系统上检出后，将结果与医院SYSMEX CS 5100检测系统进行对比筛选，剔除因意外操作导致变异系数(CV)大于10%的数据。本研究获得苏州科技城医院伦理委员会批准并接受监督。所有受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2传感器与检测系统本研究所用传感器、检测系统均为课题组自主研发。传感器是通过丝网印刷技术制备并经过验证(在CHI660E电化学工作站上进行检测后，与SYSMEX CS 5100光学凝血仪对比验证)[7]。检测系统是自主设计研制的，本文结果部分会交代系统的可行性，下面介绍一下系统的设计。电化学传感器极化反应的稳态输出电流微弱(通常在nA～μA级别)，在进行检测电路总体设计时，需要保证高增益、低噪声和低失真等特性[8]，而片式的电化学生物传感器等效电路复杂，因此设计电路板时，采用4层PCB板设计，合理布线，避免电路检测时产生自激振荡[8]。系统整体框架结构见图1。系统检测流程见图2，具体步骤为：(1)硬件准备。包括恒电位自检、模具快速加热及PID控温。(2)操作流程监测。整个操作流程将在单片机的监管下进行，避免有误操作、反应异常等错误结果。(3)数据采集。单片机实时采集数据传输给电脑软件，电脑软件进行曲线显示并保存反应数据。(4)数据处理分析。电脑软件实时管控曲线走势，当满足条件时停止检测系统运作。将保存的数据放入已训练好的网络进行处理，得到测量结果。

图1 系统结构示意图

图2 系统检测流程图

1.3数据统计与方法

1.3.1系统重复性试验从医院选取3位不同血液捐献者，PT值分别为10.3、19.6、28.7 s，同时采集标本并分别进行5次检测。

1.3.2数据分析对比试验在医院选取有梯度的血液标本共11份，在相同条件下对每份标本进行3次检测，因此数据标本共33份。分别用差值法[9]、公式法、传统BP网络预测和优化BP网络预测4种方法进行数据处理，最后将4种方法与医院SYSMEX CS 5100标准检测方法进行Bland-Altman偏倚分析和Passing-Bablok回归分析。

注：(a)、(b)为进样特征；(c)、(d)为反应特征。

1.3.4神经网络优化 BP神经网络在非线性问题上有很大的优势，但是存在易形成局部极小值、收敛速度慢和标本学习覆盖等问题。本文采取了学习率η自适应调节和激活函数引入抖度因子的优化方案[12-13]。

注：X1、X2、X3、X4、X5、X6为输入层的6个节点；Y1为输出层的1个节点。

2 结果

2.1系统重复性试验表1中展示的是3例血液捐献者的5次PT检测结果，CV均<4.00%，符合仪器技术指标要求，由此可看出检测系统对PT检测具有较好的一致性和重复性。

注：A为传统BP算法；B为优化BP算法；Best和Goal重合。

2.2数据分析

2.2.1网络优化结果优化后的BP神经网络模型与传统网络模型训练周期比较见图5。由图5可以看出，传统BP神经网络在前1 000个周期内因为某些原因导致收敛缓慢，而跳出问题后仍需要600个以上的周期，而优化后的BP神经网络收敛十分迅速。分别对两种BP神经网络进行140份标本的测试，测试结果与SYSMEX CS 5100检测标准值差值的绝对值作为测试误差，见图6。

表1 3份标本5次PT检测结果

图6 PT值预测误差比较

2.2.2方法对比结果应用MedCalc V12.7.2.0软件，以SYSMEX CS 5100检测PT值为标准，分别对差值法、公式法、传统BP神经网络预测和优化BP神经网络预测所得PT值进行Passing-Bablok回归分析和Bland-Altman偏倚分析，见图7～10。回归方程差值法为Y=0.941X-0.294(slope0.941,95%CI，斜率：0.893 5～1.008 7，截距：-1.564 3～0.853 2);公式法为Y=0.939X+0.039 3(slope0.939,95%CI，斜率：0.900 9～0.992 4，截距：-1.018 2～0.833 5);传统BP神经网络预测为Y=0.937X+0.141(slope0.937,95%CI，斜率：0.896 6～0.995 7，截距：-0.942 1～1.362 1);优化BP神经网络预测为Y=1.002X+0.078 5(slope1.002,95%CI，斜率：0.959 2～1.055 6，截距：-0.611 1～0.702 0)。由回归函数可知，差值法、公式法和传统BP神经网络预测与SYSMEX CS 5100检测方法比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而优化BP神经网络预测与SYSMEX CS 5100检测方法比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对差值法、公式法、传统BP神经网络预测和优化BP神经网络预测进行Bland-Altman偏倚分析，分别计算在一致性界限范围内各种方法检测值的占比η，差值法(P=0.007 7，η=97.0%)和公式法(P=0.020 0，η=93.9%)均与SYSMEX CS 5100检测结果差异有统计学意义(P<0.05)，传统BP神经网络预测(P=0.126 4，η=97.0%)和优化BP神经网络预测(P=0.365 7，η=97.0%)均与SYSMEX CS 5100检测方法有较好的一致性，且优化BP神经网络预测方法更好。

图7 差值法与SYSMEX CS 5100检测方法的回归分析和差异分布

图8 公式法与SYSMEX CS 5100检测方法的回归分析和差异分布

图9 传统BP神经网络预测与SYSMEX CS 5100检测方法的回归分析和差异分布

图10 优化BP神经网络预测与SYSMEX CS 5100检测方法的回归分析和差异分布

3 讨论

PT对快速、准确、床旁检测具有重要意义，其中差值法和公式法是POCT分析仪的常用数据分析方法，但这两种方法对传感器与检测系统要求较高。

本文介绍了一种快速、准确、床旁PT凝血检测系统，并采用神经网络作为本系统的数据分析方法。为了验证神经网络在PT凝血检测系统中应用的可行性，本研究设计实验，并对差值法、公式法及神经网络预测方法进行了Passing-Bablok回归分析和Bland-Altman偏倚分析。结果表明，差值法和公式法应用在本文设计的系统中与SYSMEX CS 5100检测无良好的一致性，但优化BP神经网络预测方法的应用系统与SYSMEX CS 5100检测方法具有良好的相关性，可以互换。

通过PT电化学检测过程可知，其复杂的凝血过程表征为曲线时，会影响曲线的峰型、峰值等，因此，固定的曲线分析方法必然会导致检测的误差。相对来说，神经网络的灵活性体现在非线性关系的高度拟合上，并且具有再学习的能力，可以不断自我优化，适应不同检测场景，提高检测精度。从成本角度来看，传统的数据分析方法需要稳定性更高的传感器和检测系统，给患者造成较大的经济压力，不利于PT快速检测的应用与推广。而本文设计的检测系统针对低廉的丝网印刷传感器，极大地降低了成本，更加体现了神经网络在PT检测过程中的应用价值。