制备工艺对维生素B1片溶出行为的影响

刘思聪，韩 丹，张大军，张 俊，肖 燃*

（1.沈阳医学院药学院2018级药学专业，辽宁沈阳 110034；2.沈阳医学院药学院2016级药学专业，辽宁沈阳 110034；3.沈阳医学院药学院化学教研室，辽宁沈阳 110034；4.沈阳医学院法医司法鉴定所，辽宁沈阳 110034）

维生素B1（VitB1，VB1）是人体所需营养素之一，维生素B1不仅与心脏，神经及消化系统的正常运转有密切的联系，也是碳水化合物新陈代谢不可缺少的必要底物[1-3]。维生素B1在酸性环境中比较稳定，在碱性溶液中不稳定，易被氧化和受热破坏。维生素B1有引湿性，露置在空气中，易吸收水分，遇光和热效价下降。此外，紫外线也可使维生素B1分解。维生素B1的不稳定性为其片剂的制备带来了困难，因此制备工艺的选择对于片剂的质量可能具有重要的影响[4-5]。本研究拟采用溶出度和溶出曲线作为指标，考察粉末直压法、干法制粒压片法和湿法制粒压片法三种制备工艺对维生素B1片质量的影响，为维生素B1片剂一致性评价提供参考。

1 仪器与材料

1.1 仪器和设备

RC12AD 溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司），BSA124S-CW Sartorius 电子天平（阳杰龙仪器有限公司），UV1102紫外-可见分光光度计（上海天美科学仪器有限公司），KQ-250B 型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司），pH计BANTE，ZP-5旋转压片机（上海天和制药机械有限公司），WGL-65B 电热鼓风干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司），金属筛网（浙江上虞区华丰五金仪器有限公司），YD-1片剂硬度测试仪（天津市精拓仪器科技有限公司），GL 系列干法制粒机（江苏张家港市开创机械制造有限公司）。

1.2 材料

磷酸二氢钾（分析级，天津市恒兴化学试剂制造有限公司），氢氧化钠（分析级，天津市瑞金特化学品有限公司），无水乙酸钠（分析级，天津市恒兴化学制剂制造有限公司），冰醋酸（分析级，天津市永大化学试剂有限公司），盐酸（分析级），蔗糖（安徽山河，批号161704），乳糖（安徽山河，批号170801），玉米淀粉SH-M（安徽山河，批号20070002），预胶化淀粉SH-NY-J（安徽山河，批号180108），善达预胶化淀粉（上海卡乐康，批号IN534607），硬脂酸镁SH-YM-CM（安徽山河，批号170214），滑石粉300目（桂林桂广滑石开发有限公司，批号2013002），维生素B1片（东北制药厂，批号5170302）。

2 方法与结果

2.1 处方组成

一水乳糖30g，蔗糖15g，VB1 10g，玉米淀粉25g，预胶化淀粉19g，硬脂酸镁0.5g，滑石粉0.5g，制得1 000片。

2.2 片剂的制备工艺

2.2.1 粉末直压法

将维生素B1、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖混匀，过80目筛，加硬脂酸镁和滑石粉混匀，6号冲压片，片剂硬度4N 左右。

2.2.2 干法制粒压片

将维生素B1、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖混匀，过80目筛，经过干法制粒机制粒，6号冲压片，片剂硬度4N 左右。

2.2.3 湿法制粒压片

将维生素B1、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖混匀，过80目筛，蒸馏水适量制软材，30目筛制粒，60℃干燥2～3h（颗粒水分为5%～6%），40目筛整粒，加硬脂酸镁和滑石粉混匀，6号冲压片，片剂硬度4N 左右。

2.3 溶出样品中维生素B1含量测定方法[6-7]

2.3.1 对照品溶液制备

精密称取维生素B1 25mg 置于100mL 棕色容量瓶中，以水溶解，定容，摇匀制得250μg/mL 维生素B1储备液。精密量取储备液2.5mL 于50mL 棕色容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，配制成浓度为12.5μg/mL 维生素B1溶液，得对照品溶液，备用。

2.3.2 检测波长的选择

使用紫外分光光度计对维生素B1对照品溶液进行全波长扫描，在200～600nm，维生素B1在246nm 波长下有较大的吸收，因此本研究选择246nm 作为检测波长。

2.3.3 线性与范围

精密吸取1、1.5、2、2.5、3、3.5 和4mL 维生素B1 储备液于50mL 棕色容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，配制成浓 度 为5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.5 和20.0μg/mL 的 维生素B1系列标准溶液，采用紫外分光光度法在246nm 处测定吸光度，以吸光度（Y）为纵坐标、标准溶液浓度（X）为横坐标绘制标准曲线。得回归方程Y=0.031X+0.0681，相关系数R2＞0.999。结果表明，维生素B1 在5.1～20.4μg/mL 范围内，线性关系良好。

2.3.4 精密度试验

取12.5μg/mL VB1对照品溶液，在246nm 处连续测定6次，记录吸光度。结果维生素B1吸光度RSD 为1.59%，表明仪器的精密度良好。

2.3.5 回收率试验

精密吸取250μg/mL VB1储备液2、2.5、3mL 于50mL 棕色容量瓶中，蒸馏水定容，制成10.0、12.5 和15.0μg/mL 低中高3种浓度样品液，每种浓度平行制备3份。使用紫外分光光度法在246nm 处测定吸光度并代入标准曲线，计算其浓度，将此测定浓度与理论浓度相比得方法回收率。结果显示，低中高三个浓度下的回收率分别为（98.6±1.2%），（100.1±1.1%），（100.7±1.3%），表明该方法的回收率良好。

2.3.6 稳定性试验

取维生素B1 1份，溶解于蒸馏水后，分别放置于室温和37℃水浴中放置24h，于0、1、2、3、4、6、8、10、12、24h取样，按上述紫外分光光度法进行测定，以维生素B1吸光度计，在室温和37℃下RSD 分别为1.78%和1.53%。表明药物在室温和37℃下24h 内稳定性良好。

2.4 溶出度及溶出曲线的测定

测定不同工艺制得对维生素B1片的溶出度及溶出曲线的影响。溶出度方法参照中国药典2015年版通则“0931 溶出度与释放都测定法”第二法（桨法）进行测定。各样品随机抽取片剂6片，分别选择蒸馏水、pH=1.0、pH=4.0、pH=6.8的4种溶液900mL 为溶出介质，转速为50r/min，避光操作，分别在5、10、15、20、30、45、60min 时取样1mL（同时立即补充10mL 相同温度的溶出介质），微孔滤膜过滤，取续滤液为供试品溶液，按紫外分光光度法进行测定。

本研究选择了水、pH=1.0、pH=4.0、pH=6.8的4种溶液作为溶出介质，考察溶出介质对于市售维生素B1片及自制片剂溶出度的影响。结果表明，除水外的3种溶出介质中药物溶出度无显著差异，而以水为溶出介质时，市售参比制剂与自制片剂具有区分度，故使用水为溶出介质进行下一步研究。三种工艺制得的片剂在蒸馏水中的溶出度如表1所示。结果表明，三种工艺制得的维生素B1片60min 内溶出度均＞95%，符合规定。

表1 不同样品溶出度测定结果（n=6）

不同制备工艺对维生素B1溶出曲线的影响结果如图1所示。结果表明，粉末直压法和干法制粒压片法制得的片剂在蒸馏水中的溶出行为基本一致，而湿法制粒压片法得到的片剂与参比制剂溶出行为更接近。使用前20min 的溶出数据计算溶出曲线相似因子，结果粉末直压法、干法制粒压片法、湿法制粒压片法得到的片剂与参比制剂在蒸馏水中溶出曲线相似因子分别是22、22、55，表明湿法制粒压片法得到的片剂与参比制剂溶出行为相似，但相似因子为55，可能增加BE 实验不成功的风险。

图1 不同制备工艺的样品与参比制剂在蒸馏水中溶出曲线比较（n=6）

3 结论

通过上述结果分析，不同制备工艺对产品的溶出行为有较大的影响。干法制粒压片法和粉末直接压片法得到的片剂溶出速度快，但是与市售参比制剂溶出行为有较大的差异，且粉末直接压片法对于辅料和工艺要求较高，十分容易影响产品质量。按传统的湿法制粒压片工艺制备的维生素B1片，由于被包裹在颗粒中，不宜崩解释放，从而导致释放缓慢，但与其他两种制备工艺相比，其释放行为与市售参比制剂较为相似，且湿法制粒压片工艺过程中维生素B1稳定性良好。本研究为维生素B1片质量和疗效一致性评价工作奠定了基础。