杞菊地黄丸联合常规西药治疗干眼随机对照试验的系统评价及Meta分析

杨稀瑞，王继雪，袁星星，孙河

干眼是指由多种原因所引起的泪液动力学异常，导致泪膜不稳定或眼表面异常的一类疾病的总称，主要表现为眼部干涩不适、视力波动、频频瞬目、视疲劳[1-2]。干眼的发生发展与眼表改变、免疫炎性反应及激素水平紊乱等有关。据报道，全世界成年人口总数的5.5%～33.7%患有此病，尤以亚洲地区多发[3-4]。目前，西医治疗本病仍以人工泪液、抗炎、糖皮质激素、环孢菌素A、大环内酯类等药物治疗为主[5]，短期疗效明显，但存在一定局限性[6]，如糖皮质激素联合环孢菌素A类药物长期应用会出现毒副作用，并有诱发糖尿病的可能。中医治疗干眼从整体出发，病证结合，可改善干眼症状与体征，提高患者生活质量[7]。杞菊地黄丸最早见于《医级宝鉴》，是治疗眼科诸疾的经典方剂。近年来，在干眼的治疗方面应用较为广泛。研究[8]发现，杞菊地黄丸能够畅通眼部经络、调和气血、滋肾养肝，疗效好且不良反应少。本Meta分析基于循证医学理论，全面系统评价杞菊地黄丸治疗干眼的疗效及安全性，希望能够为临床治疗本病提供可靠的参考依据。

1 对象与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1纳入标准（1）研究对象：参照《干眼临床诊疗专家共识》（2013年）[9]临床诊断标准，确诊为干眼的患者；（2）干预措施：治疗组主要干预措施为杞菊地黄丸联合聚乙二醇滴眼液或玻璃酸钠滴眼液或羧甲基纤维素钠滴眼液，对照组主要干预措施为聚乙二醇滴眼液或玻璃酸钠滴眼液或羧甲基纤维素钠滴眼液；（3）研究类型：均为临床随机对照试验（clinical randomized controlled trial，RCTs）；（4）结局指标：主要结局指标为总有效率，次要结局指标为泪膜破裂时间（break-up time，BUT）、泪液分泌试验（schirmer I test，SIT）、干眼症状评分及不良反应。

1.1.2排除标准 （1）非干眼患者，或合并有严重的肝、肾及内分泌系统疾病者；（2）非RCTs，动物实验、综述类、学位论文、个案报道、灰色文献（内部报告、会议论文）及未设对照组的临床试验研究；（3）以杞菊地黄丸作为次要治疗手段的文献；（4）重复发表的文献；（5）数据有明显问题，无法获得有效结局指标的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普中文期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库 （CBM）、PubMed、The Cochrane Library等中英文数据库。时限为2010年7月—2019年7月；中英文主题词及自由词包括：“杞菊地黄丸”“杞菊地黄汤”“干眼病”“角结膜干燥症”“干燥性角结膜炎”“眼干燥症”“Qiju Dihuang pill”“Qiju Dihuang decoction”“dry eye”“xeroma”“xerophthalmia”。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究员对文章进行初筛，同时剔除重复文献。进一步通过题目和摘要获取符合纳入标准的文献，对不确定的文献进行全文审查，并与第3研究人员进行评判。通过Excel建立的标准化表格进行数据提取，所提取的数据包括第一作者姓名、发表年份、研究类型、样本量、干预和对照措施、疗程、结局指标、不良反应。

1.4 偏倚风险评价

文献的质量评价及资料提取均采用Cochrane协作网提供的随机对照试验 （randomized controlled trials,RCTs）偏倚风险评估工具进行评估[10]。该工具主要包括选择偏倚、执行偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他6个条目，由2名研究人员进行评估，每个条目的评价结果分为“高风险”“低风险”“不清楚”3个等级，如遇分歧，则请第3名研究人员评判并协商讨论，最终达成共识。

1.5 统计学方法

采用Stata 15.1软件对数据进行统计处理。其中，二分类变量资料采用比值比（odds ratio，OR），连续变量采用标准化均数差（standard mean difference，SMD），以95%可信区间（confidience interval，CI）表示。对研究的异质性采用χ2检验进行分析，若P＞0.1，I2＜50%，则认为各研究间不具有异质性，采用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，则认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型。并通过漏斗图进行发表偏倚的分析。通过敏感性分析对异质性较大的结局指标进行分析，以此验证结果的稳定性[11]。

2 结果

2.1 文献检索结果

按检索策略下载文献，通过阅读题目及摘要初步检索498篇文献，剔除重复发表、综述、经验总结、不能提供有效数据的文献，最终纳入9篇文献[12-20]，文献来源均为中国（图1）。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入9篇文献，合计742例干眼患者，观察组321例，对照组321例，共1484只眼，全部是RCTs。观察组以杞菊地黄丸联合西药治疗，对照组为单独西药治疗。疗程为15～90 d。常规西药主要为聚乙二醇滴眼液、玻璃酸钠滴眼液、羧甲基纤维素钠滴眼液等（表1）。

图1 文献筛选流程图

2.3 纳入文献质量评价

纳入9篇文献基线指标基本一致，但随机分配方法的选择尚不明确，均未提及盲法及分配隐藏，所有研究的结局指标均与预期结果一致，未出现选择性文献，所纳文献均不存在其他偏倚风险（表2）。

2.4 研究结果

2.4.1总有效率 共8篇文献[13-20]以有效率为主要结局指标，各研究间具有同质性（P=0.963，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，杞菊地黄丸联合西药治疗干眼有效率优于单纯西药治疗，差异有统计学意义（OR=1.27，95%CI[1.08，1.50]，Z=2.89，P=0.004）（图2）。对纳入的文献总有效率做发表偏倚分析，由漏斗图可见，两边散布的点（代表纳入的）基本对称，但不排除存在发表偏倚的可能（图3）。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献质量评分情况

2.4.2BUT共9篇文献[12-20]以泪膜破裂时间为结局指标，各研究间具有异质性（P=0.000，I2=94.8%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，杞菊地黄丸联合西药能够延长BUT，差异有统计学意义（SMD=1.73，95%CI[1.19，2.27]，Z=6.33，P=0.000）（图4）。

2.4.3泪膜分泌量 共9篇文献[12-20]以泪膜分泌量为结局指标，各研究间具有同质性（P=0.234，I2=23.6%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，杞菊地黄丸联合西药治疗后患者泪膜分泌量提高，差异有统计学意义（SMD=0.95，95%CI[0.78，1.12]，Z=2.66，P=0.008）（图5）。

图2 总有效率森林图

图3 总有效率漏斗图

图4 泪膜破裂时间（BUT）森林图

图5 泪液分泌量森林图

2.4.4干眼症状评分 共6篇文献[12,14-15,17-18,20]以干眼症状评分为结局指标，各研究间具有异质性（P=0.000，I2=81.8%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，杞菊地黄丸联合西药组干眼症状评分提高，差异有统计学意义（SMD=-0.71，95%CI[-1.11，-0.30]，Z=5.40，P=0.000）（图6）。

2.4.5不良反应纳入9篇文献[12-20]，742例患者。仅蔡晓红[19]报道出现不良反应，对照组2例眼睑皮肤炎症（4.0%），2例充血（4.0%）；观察组1例出现眼睑皮肤炎症（2.0%），2例充血（4.0%）。且不良反应均轻微，患者能够耐受且经过治疗均能消失。提示以杞菊地黄丸作为干预措施治疗干眼的安全性较高，由于纳入文献数量较少，有待于更多高质量临床RCTs进行验证。

图6 干眼症状评分森林图

2.4.6敏感性分析 对BUT指标进行Meta分析，发现异质性偏大（I2=94.8%）。采用Stata 15.1软件进行敏感性分析，结果示，治疗前后BUT无本质性变化，证明本Meta分析结果可信（图7）。

图7 泪膜破裂时间（BUT）敏感性分析森林图

3 讨论

干眼中医属“白涩症”“神水将枯”范畴。《审视瑶函·白痛》[21]中已对其进行详细描述：“不肿不赤，爽快不得，名曰白涩”。《诸病源候论·目涩候》[22]中提到：“目，肝之外候也，脏腑之精华，宗脉之所聚，上液之道，若悲哀内动腑脏，则液道开而泣下，其液竭者，则目干涩”。指出本病的病机与情志不舒，过劳伤目，目失所养有关。杞菊地黄丸出自清代《医级宝鉴》，为六味地黄丸加枸杞、菊花联合而成，功效为滋肾养肝、养阴明目。其中菊花平抑肝阳、清肝明目，配伍枸杞滋补肝肾，益精养血，明目退翳；为临床治疗眼科诸疾的经典药对。诸药相合，具有滋补不恋邪，泄浊不伤正的作用。

本研究纳入的9篇文献可以证实杞菊地黄丸治疗干眼疗效确切，其临床疗效及安全性均优于单纯西药治疗。在文献检索过程中发现，已有一篇关于杞菊地黄丸治疗干眼的系统评价[23]，该报道已证实杞菊地黄丸联合西药可提高干眼临床疗效。但针对各项评判指标异质性偏大的原因，并未进行过多解释。本研究通过对纳入的9篇文献进行敏感性分析，探究异质性偏大的原因。通过Meta分析中的异质性检验发现，BUT存在异质性（I2=94.8%、P=0.000），为减少异质性发生的可能，采用敏感性分析进一步探讨，依次排除王文美2019[12]、冷仲禹2018[13]、邰鹏超2018[14]、余勇军2012[20]后，结果提示具有同质性（I2=0%，P=0.480）。分析异质性来源的原因时，并未发现与样本量大小、发表年份、疾病的疗程、不良反应等有关。因此，推测异质性的发生可能与治疗过程中药物剂量的选择、使用方法、受试者自身体质及生活习惯等相关。剔除4篇文献后发现，与本研究分析结果相一致。本敏感性分析数据证明杞菊地黄丸治疗干眼可延长BUT。

目前，临床上已有较多关于杞菊地黄丸治疗干眼的文献研究，但因不符合本Meta分析的纳入标准，未纳入本次研究。相关研究[24]证明以六味地黄丸为基础的杞菊地黄丸能够调节下丘脑-垂体-性腺轴，对改善体内微环境有一定的作用。此外，杞菊地黄丸还能够提高机体免疫力、延缓衰老、促进眼部细胞新生、降低眼部毛细血管通透性[25]。陶娜等[26]用杞菊地黄丸联合人工泪液对白内障术后引起的干眼症状进行治疗，评估临床疗效、BUT、SIT等指标，均较治疗前改善，提示杞菊地黄丸干预可提高泪膜稳定性，修复受损的视觉功能。黎绮雯等[27]将中医理论与现代生物学理论结合，用杞菊地黄丸联合重组成纤维细胞生长因子凝胶治疗干眼，充分发挥中西医结合的优势，有效率91.7%，可减少单纯西药给患者带来的毒副作用，起到“治病求本，标本兼治”的作用。

以中医经典方剂杞菊地黄丸联合西药治疗干眼作为主要干预措施，未见国外文献的报道。本Meta分析尚存以下局限性：（1）纳入文献未提到阴性结果及负性影响，可能会导致偏倚风险漏斗图出现发表上的偏倚；（2）纳入文献大部分未行分配隐藏、盲法、且未报道随访、失访及其原因。

综上所述，通过对杞菊地黄丸联合西药干预疗法治疗干眼的研究发现，中医传统方剂结合现代医学的治疗方法具有广阔的研究前景，今后仍需继续扩大对样本量的采集、采取多中心协作性研究，设计严格的RCTs试验，对杞菊地黄丸辅助干预治疗干眼的疗效及安全性做进一步的研究，为指导临床用药及循证医学提供更加可靠的科学依据。