脑小血管疾病患者认知水平的危险因素分析

张瑶，王运超，史长河，李珊珊，蔚文凯，刘聪慧，于璐璐，赵子晨，许予明，李玉生

(郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450000)

脑小血管疾病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指大脑中的小血管病变，由于各种原因导致一系列临床、影像和病理变化的出现。在临床实践中，CSVD通常通过影像学检查进行诊断，核磁共振成像检查(magnetic resonance imaging，MRI)和计算机断层扫描血管造影术作为诊断依据，其评分也通常被用作疾病严重程度的划分标准。除此之外，患者是否已经出现认知障碍也是判断CSVD疾病严重程度的重要依据，目前最常用的诊断方法是通过蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment，MoCA)评分对患者进行评估。上述两种方法均为医生对患者检查结果及意识做出的主观评估，目前并未有研究报告判断CSVD患者严重程度时可用作参考的辅助检查。人血红素加氧酶-1 (hemeoxygenase 1，HO-1)被认为在多种系统疾病中具有保护作用，并可以减轻或避免记忆障碍。因此，本研究将探讨人血红素加氧酶-1对CSVD患者认知障碍的影响，从而判断HO-1是否适合作为CSVD患者认知障碍的辅助检查。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年7月至2019年6月就诊于郑州大学第一附属医院神经内三科的CSVD患者190例。将患者按照MoCA评分分为认知功能正常组(109例)和认知功能障碍组(81例)。CSVD患者的纳入标准：(1)年龄大于20岁；(2)影像学表现，如新发皮质下腔隙性梗塞，可能为血管起源的腔隙，扩大的血管周间隙，脑微出血灶，可能为血管起源的脑白质高信号，脑萎缩。排除标准：(1)颈部和颅内血管检查建议颈部或颅内狭窄>50%，或磁共振血管成像显示狭窄>70%；(2)已确诊的神经系统退行性变，如帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)导致的脑损伤引起的痴呆；(3)有明确的非血管源性的白质病变，如多发硬化、成人脑白质发育不良、代谢性脑病等；(4)患有脑血管畸形或脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血史，或发现有未处理的动脉瘤(直径>3 mm)；(5)颅内占位、中毒、代谢或感染、脱髓鞘相关疾病；(6)合并严重疾病影响生命周期；(7)行MRI检查的禁忌证(如幽闭恐惧症等)；(8)拒绝参加研究。该研究得到郑州大学第一附属医院医学伦理委员会的批准。所有参加研究的患者或家属签署了书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1临床资料的收集 在招募患者时，收集了有关患者的年龄、性别、身高、体质量指数(body mass index，BMI)、受教育年限、吸烟饮酒史、既往患病情况以及血清学检查的信息，并在禁食和禁饮8 h后采集了肘正中静脉血液样本，用于血浆HO-1水平的测定。并对所有参与患者行蒙特利尔认知评估，其中包括注意、集中、语言、记忆、执行功能、抽象思维、视结构技能、计算和定向力8项。总分30分，<26分的患者定义为认知功能障碍；≥26分的患者定义为认知功能正常。受教育小于12 a的患者总分加1分，但不多于30分。认知评分均由两位神经内科医生分别评估，以降低由于主观判断形成的误差。

1.2.2血浆HO-1的测定 在采集血液样本当天，以离心半径10 cm，3 000 r·min-1离心处理10 min，来制备血浆，吸出上清液并且避免溶血，将其储存在-80 ℃的冰箱中。根据试剂盒说明书使用酶联免疫吸附测定法检测血浆HO-1水平，防止样品反复冻融，并且为每个样品设置1个重复孔进行重复测量，将该平均值用于统计分析以减小实验误差。

2 结果

两组年龄、受教育年限和血浆HO-1水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。经多因素logistic回归分析，受教育年限较短和血浆HO-1水平较低是影响脑小血管疾病患者认知水平的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表1 CSVD患者的基线资料

表2 CSVD患者认知水平的多因素logistic回归分析

3 讨论

随着医学的发展，脑小血管疾病受到了更多的关注。CSVD与年龄、中风、认知、情感障碍、步态不稳和衰老密切相关。CSVD引起的认知功能障碍占血管性痴呆患者的36%～67%[1]。该疾病诊断主要依靠头颅MRI，其主要特征是白质高信号、腔隙性脑梗死、血管周围间隙、新发的皮质下小梗死和脑微出血。由于其通常隐匿发病且进展缓慢，在日常生活和临床实践中经常被忽略。如果疾病未及时发现并给予控制，可能会导致严重的认知功能障碍和痴呆等，影响患者的生活质量并增加社会负担[2]。由此可见，早期发现并干预CSVD对于延缓患者认知损害、保证患者生活质量有重要作用。但由于成本较高和实用性有限，MRI不适合用于CSVD的筛查。因此，确定潜在的诊断生物标志物十分重要。

目前研究表明，HO-1被认为是参与疾病氧化和炎症的主要蛋白质。 HO-1是血红素分解代谢过程中的限速酶，通过调节细胞内促氧化剂血红素的水平发挥其保护作用，同时，其副产物(如一氧化碳、胆绿素)可通过清除羟基自由基、单线态氧和超氧阴离子，防止蛋白质和脂质过氧化发挥抗氧化、抗凋亡和抗炎功能[3-5]。相关研究表明，HO-1在多系统中均具有保护作用，如对血管内皮的保护作用[6]，并且可以抑制肾脏损害等[7]。

本研究结果显示，认知障碍者HO-1水平低于认知功能正常者，提示认知功能不全与血浆HO-1水平降低有关。因此可以参考患者血浆HO-1水平，作为认知功能不全的辅助检查指标。在中枢神经系统中，如果活性氧产生过多且不受控制，则会导致多种神经退行性疾病，例如PD、AD以及脑衰老过程等[3,8-9]。研究表明，通过上调神经细胞，尤其是星形胶质细胞中HO-1表达可以拮抗自由基的损伤[10]。此外，HO-1可通过核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid derived 2 related factor 2，Nrf2)/ HO-1途径达到神经保护的作用。研究表明，鞣花酸通过Nrf2/ HO-1途径减轻记忆力损伤，但敲低Nrf2后，其保护作用被大大削弱[11-12]。同时，Chu等[13]研究表明Nrf2/HO-1通路可以逆转海马内质网压力增加和认知相关蛋白表达受损，从而减轻或避免记忆障碍。

综上所述，脑小血管疾病患者的血浆血红素加氧酶-1水平越高，认知功能障碍发生率越低，接受教育时间越短，越有可能存在较差的认知功能。因此，血浆HO-1水平在早期预测患者认知程度方面具有一定价值。