肺黏液表皮样癌临床病理特征分析及预后模型建立

赵璐，卢春亚，屠蒙，张国俊

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科，郑州 河南 450052)

肺黏液表皮样癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是一种肺唾液腺型肿瘤，占所有肺癌的0.1 %～0.2%[1-2]。因发病率极低，现有研究主要集中于对其大类——肺唾液腺型肿瘤的探讨[3-4]，同时我国针对肺黏液表皮样癌的研究主要集中于预后单因素分析[5-7]，但影响预后的因素并不能完全确定且未建立适用于临床的预后模型。鉴于该现状，本文基于美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(surveillance，epidemiology and end results，SEER)对PMEC患者的临床病理特征进行了研究，并建立了可视化的预后模型，方便医生对患者预后进行更为快速、准确的预测。

1 资料与方法

1.1 研究对象资料来自美国SEER数据库(http://seer.cancer.gov/)，本研究利用SEER*Stat软件(version 8.3.6)。选取1998—2015年确诊的PMEC患者作为研究对象。选取的限制条件如下：组织学代码“8430”、原发部位“肺和支气管”、确诊时间“1998—2015年”；“病理学确诊”“仅有1个原发性肿瘤”“积极随访”；排除“尸检”“死亡确诊报告”“生存时间<1个月”。研究所涵盖的临床信息包括诊断年龄、性别、种族、肿瘤特征、病理分级、手术治疗、放化疗情况等。最终共240例患者纳入分析。

1.2 方法根据患者预后信息，使用X-tile软件选取发病年龄及肿瘤大小的最佳分割点，并进行分组。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank方法比较生存曲线差异，使用Cox回归探索影响预后的独立危险因素，若P<0.05表示差异有统计学意义。基于Cox回归的结果，进一步建立可视化列线图预后模型，并通过C-index对该模型的区分度进行了验证。以上统计学方法采用SPSS 25.0和R软件(Version 3.6.3)实现。

2 结果

2.1 患者临床及病理特征患者年龄范围分布广泛，年龄2～86岁，平均(46.44±20.34)岁；男女性别比为1.14∶1。其余临床特征的对比见表1。

表1 240例PMEC患者临床及病理特征

表1(续)

2.2 生存分析将PMEC患者按肿瘤扩散程度分为肿瘤无扩散组、肿瘤浸润组、远处转移组，其平均总生存期(overall survival，OS)分别为202.06、140.67和36.02个月，Log-rank检验结果表明3组生存曲线间差异有统计学意义(P<0.001)，3组生存曲线两两比较差异均有统计学意义(P<0.001)。见图1。Cox单因素分析发现影响患者预后的因素有年龄、肿瘤大小、肿瘤扩散、手术、放疗、化疗(P<0.001)，而性别、种族、病理分级与其预后无相关性，见表2。考虑到上述指标的临床意义，将上述因素全部纳入Cox回归模型进行多因素分析，结果显示，年龄≥49岁、病理分级Ⅲ级、肿瘤大小≥46 mm、肿瘤远处转移、未手术是影响预后的独立危险因素(P<0.001)。见表3。

2.3 列线图模型的建立及验证将多因素分析提示差异有统计学意义的临床指标纳入列线图模型，用R软件构建列线图模型，根据计算出患者总分可预测其1、5、10年生存率，见图2。该预后模型的C-index为0.912，具有准确的预测能力。

图1 肿瘤扩散的生存曲线

表2 240例PMEC患者单因素分析

表3 240例PMEC患者多因素分析

图2 PMEC患者预后模型

3 讨论

PMEC是一种罕见的肺部肿瘤，因其发病率低，现有文献多数为小样本预后分析[2,5,7]。SEER数据库是一个包含肿瘤的人口统计学、临床特征以及生命状态等信息的数据库，其登记人数占美国人口的30%[8]，现在已经被广泛用于肿瘤大数据分析[9]。因此，本研究通过分析SEER数据库中PMEC患者的临床病理特征，建立了可靠的预后模型。

本研究Cox多因素回归分析结果显示年龄≥49岁、病理分级Ⅲ级、肿瘤大小≥46 mm、肿瘤远处转移、未手术是影响PMEC患者预后的独立危险因素。Han等[10]发现年龄与PMEC患者预后相关，在本研究中，PMEC患者年龄为49～71岁组与年龄≥72岁组分别较年龄≤48岁组的死亡风险增加4.731倍和12.866倍，即年龄越大的PMEC患者预后越差，与既往研究一致[11]，当机体随着年龄的增长，细胞损伤累积增多[12]，免疫功能和器官功能出现不同程度的下降，进而影响预后。同时，Zhu等[13]在一项对88例原发性肺涎腺肿瘤的研究中发现病理分级是影响PMEC患者预后的独立危险因素，这与本研究结果一致。值得注意的是，本研究病理分级Ⅲ级患者虽占比少，仅7.92%，但死亡风险是Ⅰ级患者的7.118倍，因此，准确的病理分级是临床医生预测预后的重要参数，提示在临床中应提高对肿瘤生物学行为评估的准确性，从而指导治疗，改善患者的预后。此外，本研究表明肿瘤大小≥46 mm是影响患者预后的独立危险因素，这可能是由于直径较大的肿瘤生长较快，且其好发于中央支气管，尤其是主支气管[4]，易造成患者呼吸困难，进而影响生存。

本研究发现手术对PMEC患者的预后有积极作用，这与既往文献相符[5]，因此临床中应准确评估患者病情，在可选择手术治疗时，积极建议患者行手术切除以提高生存率。张晓平等[6]在对87例PMEC患者预后分析中提出放疗及化疗可明显改善晚期患者的预后。Falk等[3]研究则表明，放化疗仅对某些侵袭性强的PMEC患者有效。本研究结果提示放化疗不是影响预后的独立危险因素，考虑与部分患者肿瘤侵袭性较弱，放化疗不敏感有关。除手术等治疗方案，基因靶向治疗为PMEC患者带来新的曙光。有文献提示1例EGFR基因突变的晚期PMEC患者选用放疗联合EGFR-TKIs的治疗方案，取得了良好效果[14]。国外最新文献指出1例PMEC患者存在ALK基因融合，且对ALK-TKI治疗敏感[15]。因此对于晚期不能手术的患者，应积极完善基因检测，为患者提供更多的治疗选择。

将本研究影响预后的因素纳入，构建了预后列线图模型。该类模型被广泛运用于预测肿瘤预后，通过患者不同临床指标的得分计算总分，推算其生存率。为保证预测模型的通用性，通常用一致性指数来评估，即C-index，其数值范围为0.5～1.0，当C-index越接近1.0表示准确度越高。本研究列线图预后模型的C-index为0.912，具有较高的准确度，可以为患者提供可靠的生存预测。

综上所述，本研究发现年龄≥49岁、病理分级Ⅲ级、肿瘤大小≥46 mm，肿瘤远处转移、未手术是影响PMEC患者预后的独立危险因素，并构建了预后模型。在临床工作中预后模型可个体化评估PMEC患者的生存率，以提供更好的治疗选择。但本研究也有一定的局限性：首先，研究对象主要是白种人，针对黑种人、黄种人的预后影响因素需要进一步研究；其次，本研究并没有涵盖具体放化疗方案、吸烟史等一些临床资料，而这些因素也可能在一定程度上对患者的预后产生影响。因此，未来需要更多的前瞻性研究。