MRI 识别盆腔内活性骨髓优化老年直肠癌放疗计划的可行性研究

张碧云 王逸君 鹿红 宋威 陈乐君 于大海

随着我国人口老龄化程度持续加深，老年直肠癌患者的发病率和病死率亦呈上升趋势［1］。目前研究证实新辅助同步放化疗是Ⅱ、Ⅲ期中低位直肠癌患者的标准治疗方案［2］，然而由于老年患者骨髓造血及储备功能下降，治疗过程中骨髓抑制发生率高，常导致患者放疗中断、降低化疗耐受能力及减少化疗周期数，严重影响患者疗效及预后［3］。研究显示利用调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的剂量学优势有目的地减少患者盆腔骨髓受照剂量体积，可降低骨髓抑制发生率［4］。人体骨髓可分为有造血功能的红骨髓和无造血功能的黄骨髓，目前临床上多采用勾画靶区范围内骨髓腔的方式来定义盆腔造血活性骨髓，此方法无法区分出黄骨髓并准确勾画出具有造血活性的红骨髓范围，存在一定局限性［5］。随着影像学的迅猛发展，功能成像检查开始在临床上被用于评价骨髓功能，其中MRI 是直肠癌患者常规检查之一，对盆腔内造血活性骨髓也具有良好分辨力［6］。因此本研究采用MRI 识别盆腔内造血活性骨髓，探讨此方法优化老年直肠癌患者IMRT计划的临床价值。

资料与方法

1.一般资料

2018 年3 月～2019 年12 月，按以下标准收集南京中医药大学附属医院直肠癌患者。纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）肠镜病理证实直肠腺癌；（3）结合盆腔MRI 证实临床分期为Ⅱ、Ⅲ期［参照国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 第7 版分期标准］；（4）无严重基础疾病，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 评分0、1 分，经多学科会诊后建议行新辅助放化疗；（5）既往无盆腔放疗及全身化疗史；（6）签署知情同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤、急慢性感染、风湿免疫系统或造血功能障碍等血液系统疾病。本研究已通过本院伦理委员会批准。

2.设备及参数

MRI 扫描：放疗前1 周内行直肠MR 检查，采用Siemens Verio 3.0 T 超导磁共振，扫描范围自第4 腰椎上缘至坐骨结节下缘，选择体部相控阵表面线圈，扫描序列包括：TSE T1WI、T2WI、DWI、T1WI 增强。扫描参数：FSE T1WI：TR 868 ms，TE 11 ms，层厚4 mm，层间距0 mm，层数30 层，视野200 mm。T2WI：TR 4830 ms，TE 94 ms，层厚4 mm，层数30 层，视野230 mm。DWI：TR 9200 ms，TE 76 ms，b 值 取150、800。T1WI 增强：TR 801 ms，TE 12 ms，层厚4 mm，层间距0 mm，层数30 层，视野220 mm，T1WI 增强对比剂使用Gd-DTPA（马根维显，德国拜耳），剂量为0.1 mmol/kg，经肘静脉注射。

3.放疗流程

模拟定位CT：定位前60 min 嘱患者排空膀胱，分次口服温水800 ml 加复方泛影葡胺20 ml充盈膀胱、显影小肠及结肠。定位时患者俯卧于有孔腹盆定位架行增强CT 扫描（Big Bone 16，Philips，Dutch）。扫描范围自第2 腰椎上缘至坐骨结节下缘3 cm。扫描参数：管电压120 kV、管电流150 mAs、扫描视野D-FOV 460 mm，螺距0.688，层厚5 mm，层间隔5 mm。对比剂使用碘克沙醇注射液（威视派克，美国通用电气），剂量为1.5 ml/kg，经肘静脉注射。

MR 图像与模拟定位CT 图像配准：使用Varian Eclipse 8.6 治疗计划系统，计算机依据每位患者MRI-T1WI 序列图像（图1a）及模拟定位CT图像（图1b）骨性结构进行自动刚性配准，由一位经验丰富的副主任医师逐层核对图像骨性结构融合度，必要时可进行手工移动或适当形变配准。

靶区及危及器官勾画：由同一位副主任医师在Varian Eclipse 8.6 治疗计划系统为所有入组患者进行靶区和危及器官勾画。大体肿瘤体积为直肠肿瘤、盆腔转移淋巴结及癌结节；临床靶体积包括大体肿瘤体积外扩1～2 cm 和相应淋巴引流区（直肠系膜区、骶前区、髂内及部分闭孔淋巴引流区）；计划靶体积（planning target volume，PTV）为临床靶体积左右、腹背方向外扩6～8 mm，头脚方向外扩10 mm［7］。危及器官包括小肠、膀胱及双侧股骨头。为每位患者采用两种方法分别勾画盆腔内骨髓：（1）MRI 法［8］：以MRI-T1WI 序列图像上比肌肉信号稍高或与之相似的区域定义为盆腔内造血活性骨髓范围，并在模拟定位CT 图像上进行勾画（图1c）。（2）CT 法［9］：在模拟定位CT 图像骨窗下（窗宽500 HU，窗位200 HU）逐层勾画骨髓腔，即腰椎、骶骨、髂骨、耻骨、坐骨及近端股骨的骨性结构低密度区（图1d）。

新辅助同步放化疗：使用Varian Eclipse 8.6治疗计划系统，为每位患者根据不同的盆腔内骨髓勾画方法设计两种治疗计划：MRI-IMRT 计划及CT-IMRT 计划。处方剂量：95%PTV 50 Gy/25次/5 周，周一至周五。危及器官限量：小肠Dmax<50 Gy；膀胱V50<50%；股骨头V50<5%。依据既往文献报道［3,9］，盆腔骨髓剂量体积限制如下：V5<95%，V10<90%，V20<80%，V30<60%，V40<40%。采用Varian Clinac IX 医用直线加速器照射。自放疗开始当日起口服卡培他滨片（825 mg/m2，每日两次，周一至周五），直至放疗结束。

4.观察指标

记录每位患者的临床数据，比较两种盆腔骨髓勾画方法定义的骨髓体积及IMRT 计划的骨髓剂量学参数、比较其他危及器官（小肠、膀胱及双侧股骨头）的剂量学参数。PTV 靶区覆盖率分析指标为均匀指数及适形指数。

适形指数值范围为0～1，其值越接近于1 提示靶区适形度越好。

5.统计学分析

采用SPSS 17.0 软件行数据分析，两组间计量数据比较采用配对样本t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.一般临床资料

本研究共入组患者60 例，男38 例，女22 例，中位年龄70（60～78）岁；Ⅱ期33 例（55.0%），Ⅲ期27 例（45.0%）。

2.两种方法定义的盆腔骨髓体积及IMRT 计划的骨髓剂量学参数比较

图1 男，68 岁，直肠癌。a)盆腔MR T1WI 轴位示盆腔活性骨髓（红骨髓）呈略高或中等信号，黄骨髓呈高信号；b)模拟定位CT 轴位图；c)盆腔MR 与CT 融合，以MR T1WI 序列轴位图像上比肌肉信号稍高或与之相似的区域定义为盆腔造血活性骨髓范围，并在模拟定位CT 图像上进行勾画（MRI 法）。盆腔活性骨髓 体积为319.30 cm3，MRI-IMRT计划中 盆腔骨髓V5 为93.13%，V10 为83.43%，V20 为63.72%，V30 为43.71%，V40 为26.68%；d)模拟定位CT 图像骨窗下（窗宽500 HU，窗位200 HU）逐层勾画骨髓腔，即腰椎、骶骨、髂骨、耻骨、坐骨及近端股骨的骨性结构低密度区（CT 法）。盆腔骨髓体积为1035.30 cm3，CT-IMRT 计划中 盆腔骨髓V5 为97.63%，V10 为85.43%，V20 为73.72%，V30 为50.31%，V40 为33.68%图2 男，62 岁，直肠癌。a)盆腔MR T1WI 轴位示盆腔活性骨髓（红骨髓）呈略高或中等信号，黄骨髓呈高信号；b)模拟定位CT 轴位图像；c)盆腔MR 与CT融合，以MR T1WI 序列轴位图像上比肌肉信号稍高或与之相似的区域定义为盆腔造血活性骨髓范围，并在模拟定位CT 图像上进行勾画（MRI 法）。盆腔活性 骨髓体积为489.65 cm3，MRIIMRT 计划中盆腔骨髓V5 为93.72%，V10 为84.14%，V20 为69.67%，V30 为49.75%，V40 为30.06%；d) 模拟定 位CT 图 像骨窗下（窗宽500 HU，窗位200 HU）逐层勾画骨髓腔，即腰椎、骶骨、髂骨、耻骨、坐骨及近端股骨的骨性结构低密度区（CT 法）。盆腔骨 髓体积 为1084.53 cm3，CT-IMRT 计划中盆腔骨髓V5 为98.26%，V10 为86.68%，V20 为75.25%，V30 为54.43%，V40 为35.44%

MRI 法显示盆腔活性骨髓范围主要集中在腰椎及骶椎中部、髂骨内外侧，部分集中在耻骨联合、坐骨及股骨头中部。MRI 法勾画的盆腔骨髓平均体积为（374.42±138.58）cm3，CT 法为（1142.56±118.72）cm3，MRI 法勾画的盆腔骨髓平均体积明显小于CT 法，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。

两种方法勾画的盆腔骨髓IMRT 剂量学参数见表1。MRI-IMRT 计划的盆腔骨髓各剂量体积受量均低于CT-IMRT 计划（图1、2），两种计划间盆腔骨髓V5、V10及V20差异有统计学意义（P<0.05）。

3.两种IMRT 计划的PTV 靶区覆盖率指标 比较

MRI-IMRT 计划的靶区适形指数和均匀指数分别为（0.84±0.08）及（1.07±0.04），CT-IMRT 计划的靶区适形指数和均匀指数分别为 （0.80±0.04）和（1.05±0.01），两种IMRT 计划的适形指数和均匀指数差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 两种调强放疗计划盆腔骨髓的剂量学参数比较（%）

4.两种IMRT 计划其他危及器官的剂量学参数比较

两种IMRT 计划其他危及器官（小肠、膀胱及双侧股骨头） 的各剂量学参数差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两种调强放疗计划危及器官的剂量学参数比较（%）

讨 论

相较于单纯术前放疗或化疗，新辅助同步放化疗可降低肿瘤分期，提高手术保肛率、降低复发率以及远处转移率，是目前Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的标准治疗方案［10,11］。骨髓抑制是直肠癌患者新辅助同步放化疗过程中最常见的不良反应［12］，老年直肠癌患者由于脏器功能减退及骨髓造血能力下降，治疗过程中骨髓抑制的发生率更高，可能会增加患者感染风险及集落刺激因子使用剂量，严重时甚至导致放化疗延迟或中断，影响患者治疗效果［13］。文献报道成人体内约超过40%的造血活性骨髓位于低位腰椎、骶骨、髂骨及股骨近端，盆腔骨髓是人体主要的活性造血部位［14］。随着年龄增长，成人四肢骨红骨髓体积逐渐减少，而中轴骨如胸腰椎及盆骨活性骨髓与年龄相关性不大，即使到80 岁，中轴骨的平均红骨髓体积仍然占近30%［15］。基础研究显示骨髓造血干细胞对低剂量射线十分敏感［16,17］；临床研究同样也证实骨髓接受低剂量照射是造成急性骨髓抑制的主要原因［18］，因此在放疗过程中减少盆腔骨髓照射剂量体积，从而降低急性骨髓抑制的发生率，具有显著的临床意义。

目前临床上对盆腔骨髓勾画尚无统一标准。既往部分回顾性研究采用勾画整体骨性骨盆的方法定义盆腔骨髓范围，结果显示可显著减少盆骨受照剂量，明确了放疗剂量与急性骨髓抑制存在相关性［19］，但这种骨髓勾画方法会降低靶区均匀指数，增加IMRT 计划难度，并且增加周围正常组织受量，临床意义比较有限［20］。此后进一步研究中采用勾画靶区范围内骨骼外轮廓或骨髓腔作为造血活性骨髓区域的方法也存在一定局限性［9,21］。骨髓可分为有造血功能的红骨髓和无造血功能的的黄骨髓，此方法仅仅去除无造血功能的骨皮质，并不能区分黄骨髓并准确勾画出红骨髓范围。因此部分研究开始探索使用非侵袭性的影像学检查手段如PET-CT、MRI 及骨髓显像等技术来评价骨髓功能。PET-CT 检查价格相对昂贵且目前对造血活性骨髓的最佳摄取值尚无统一标准［22］；骨髓显像虽然可以显影全身造血骨髓，但因肝脾对造影剂存在高吞噬，所以对观察邻近骨髓组织效果不佳［23］，故此这两种检查均有其局限性。MRI 是目前直肠癌患者用于临床分期的常规检查，无创无辐射，对老年患者来说相对安全［24］。正常红骨髓在MRI-T1WI 序列图像上信号比较均一，多呈略高或中等信号，基本与肌肉信号相似或稍高；而黄骨髓与皮下脂肪组织信号相似，多呈高信号［25-27］，因此本研究对老年直肠癌新辅助同步放化疗患者采用MRI 识别盆腔造血活性骨髓（MRI 法），并与传统CT 图像下勾画骨髓腔（CT 法）方法进行比较，结果显示MRI 法勾画的盆腔骨髓平均体积明显小于CT，可能更有利于IMRT 计划的制定。

随着放疗技术不断发展，IMRT 已成为现代放射治疗的主流技术，可在提高肿瘤靶区适形度及剂量分布的同时，有效降低周围正常组织受照剂量，减少不良反应发生［28］。Mell 等［20］在宫颈癌同步放化疗的研究中对盆腔骨髓进行限量，结果显示骨髓V10是预测骨髓抑制的主要指标，V10>90%则明显增加Ⅱ级以上骨髓抑制发生率。Rose 等［22］的研究显示，盆腔造血活性骨髓V10>95%且V20>76%时，将加重骨髓抑制程度。Li 等［21］回顾性分析同步放化疗直肠癌患者的临床资料，结果显示发生骨髓抑制的患者骨盆V20明显增高。王健仰等［25］研究结果显示盆腔骨髓V5与急性骨髓抑制相关。本研究剂量学结果显示相较于CT-IMRT 计划，MRI-IMRT 计划进一步降低了盆腔骨髓各剂量体积受量，尤其是低剂量辐射剂量体积指标V5、V10及V20，提示此方法进一步降低骨髓抑制发生率的可能性。同时MRI-IMRT 计划没有降低靶区覆盖率，两种IMRT 计划的靶区均匀指数和适形指数差异均无统计学差异；MRI-IMRT 计划也没有增加其他危及器官（小肠、膀胱及双侧股骨头）的受照剂量。

与以往宫颈癌及肛管癌限定骨髓的研究不同，本研究发现对于直肠癌行IMRT 的老年患者，两种方法勾画的盆腔性骨髓V5值亦有统计学差异。既往有文献报道骨髓V5可能是预测急性骨髓抑制稳定性最佳的参数，通过控制骨髓V5低于96%可显著减轻患者骨髓抑制的发生［25］。本研究设计要求盆腔骨髓V5低于95%，但MRI-IMRT 的V5为（91.66±7.61）%，CT-IMRT 的V5为（98.34±1.30）%，均有部分患者并未满足V5的剂量学参数限定，究其原因考虑系肿瘤体积过大导致盆腔骨髓接受低剂量照射区域范围增大，若严格限定V5将增加计划难度，甚至可能会降低靶区适形度和均匀性，影响患者疗效。因此关于准确合理的预测骨髓抑制的剂量学指标确立需进行多中心研究，得出更高级别的证据。

综上所述，在老年直肠癌IMRT 计划中，MRI能较清晰的识别盆腔造血活性骨髓范围，相较于传统的CT 图像骨髓腔勾画方式，可明显缩小骨髓体积，更有利于制定IMRT 计划。MRI-IMRT 计划在保证靶区覆盖率，且不增加周围危及器官受量的前提下，可有效降低盆腔活性骨髓低剂量辐射剂量体积，但未来仍需大样本的临床研究进一步验证和评估此方法的应用价值。