可见光诱导的醇的选择性氧化

周金龙，刘孝龙，傅 尧

（中国科学技术大学应用化学系,合肥230026）

氧化反应在化学工业中具有举足轻重的地位［1］，含氧化合物在药物设计和生命系统中都扮演着重要角色［2］.迄今，全世界已售出了大量的含氧药物（＞200种），包括广泛使用的抗生素、抗凝剂和降低胆固醇的他汀类药物［3］.当前占主导地位的含氧化物合成方法需要使用化学计量的二氧化锰（MnO2）、次氯酸盐、高锰酸盐、四氧化锇、活化的二甲基亚砜（DMSO）、碘代苯和PhCO3tBu等氧化剂，会产生大量的副产物，并且具有较高的E因子（单位质量的产品产生的废物质量）［4～8］.因此，必须使用清洁的氧化剂以最大程度地减少释放出废物的数量和毒性.从绿色和可持续的角度而言，直接以氧气或空气作为氧化剂，以水或绿色溶剂作为无毒、可再生且廉价的溶剂，是开发含氧化合物最理想的方法之一，也是公认的可再生环保工艺.目前，已经报道了几种以氧气作为氧化剂，过渡金属为催化剂的均相或非均相体系［9～13］.但对贵金属催化而言，昂贵的配体及有毒添加剂的使用阻碍了其在制药行业中的应用.基于2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）和无过渡金属的硝基催化系统由于不含贵金属，催化剂价格便宜、无毒且易于从反应混合物中分离，更具有吸引力.但该反应需要多种助催化剂、高温及腐蚀性溶剂等条件［14，15］，仍需要进一步的研究完善.

在过去的十年中，可见光促进的利用氧气为氧化剂的催化氧化反应，因具有成本低、氧气易得且环境友好等优势而成为有机化学中发展最快的研究领域之一［16］.便宜易得的有机染料如蒽醌类可以在环保及温和的条件下高效激活氧分子，是一类理想的光催化剂.此外，有机染料分子还具有可调节的氧化还原电势，使得染料小分子成为具有潜力的光催化选择性氧化的催化剂之一.

本文选用价廉易得的染料分子作为光催化剂，以O2或空气作为氧化剂，研究了其选择性氧化伯醇和仲醇的能力.结果表明，在室温和蓝光照射条件下，2-氯蒽醌可高选择性地将芳族、杂芳族取代伯醇和仲醇转化为相应的醛和酮，具有良好的底物适用性和官能团兼容性.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

苯甲醇、4-（二甲氨基）苄醇、孟加拉玫瑰红、苯醌、无水氯化铜（Ⅱ）购于阿拉丁化学试剂有限公司；蒽醌和叔丁醇购于国药集团化学试剂有限公司；10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐（Acr+-Mes）、核黄素、9-芴酮、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、5，5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物（DMPO）、2-氯蒽醌（2-Cl-AQN）、1，8-二氯蒽醌（1，8-dCl-AQN）、二甲亚砜、N，N-二甲基苯胺（DMA）、四氢呋喃（THF）和亚甲基蓝购于Sigma-Aldrich公司；其它试剂购于萨恩化学技术（上海）有限公司；所用试剂均为分析纯.

GC-2010 plus型气相色谱仪并配备AOC-20i自动进样系统，日本岛津公司；Bruker AvanceⅢ400MHz核磁共振波谱（NMR）仪，瑞士Bruker公司；气相色谱⁃轨道阱高分辨质谱仪（GC-HRMS），美国赛默飞世尔科技公司；JY Fluorolog-3-Tou型稳态/瞬态荧光光谱仪，法国Jobin Yvon公司.

1.2 实验过程

在装有搅拌棒的10 mL反应管中加入0.025 mmol 2-氯蒽醌，抽真空换氮气3次后，加入0.5 mmol底物和5.0 mL干燥的DMSO，通过在反应管管口套装氧气或空气气球使反应处在充满氧气或空气的密闭条件下，将所得混合物在36 W蓝光LED灯照射下搅拌22～72 h，利用气相色谱法（GC）监测反应进度.反应结束后，对所得混合物进行水处理（使用蒸馏水或饱和NaCl水溶液），并用乙酸乙酯萃取3次；合并有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩；最后，通过柱色谱分离提纯产物（石油醚和乙酸乙酯体积比为20∶1—1∶1）.

1.3 同位素标记实验

在装有搅拌棒的10 mL反应管中加入0.025 mmol 2-氯蒽醌，抽真空换氮气3次后，加入0.5 mmol苯甲醇和5.0 mL干燥的DMSO，通过在反应管口套装18O2气球使反应处在充满18O2的密闭条件下，将所得混合物在36 W蓝光LED灯照射下搅拌24 h.反应结束后，取反应液用气相色谱⁃轨道阱高分辨质谱仪检测产物.

1.4 自由基淬灭实验

在装有搅拌棒的10 mL反应管中加入0.025 mmol 2-氯蒽醌和1 mmol自由基淬灭剂，抽真空换氮气3次后，加入0.5 mmol苯甲醇和5.0 mL干燥的DMSO，通过在反应管管口套装氧气气球使反应处在充满氧气的密闭条件下，将所得混合物在36 W蓝光LED灯照射下搅拌24 h.对所得混合物进行水处理（使用蒸馏水或饱和NaCl水溶液），并用乙酸乙酯萃取3次；合并有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩；最后，通过柱色谱分离提纯产物（石油醚和乙酸乙酯体积比为20∶1）.

1.5 荧光猝灭实验

在真空手套箱中，用无水无氧的DMSO配制浓度为10 mmol/L的2-氯蒽醌溶液，分别加入装有0，2.5，5，7.5，10，12.5和15 mmol苯甲醇的5.0 mL容量瓶并定容，混合均匀后将溶液转移至比色皿中，封住比色皿口.另取一组10 mmol/L 2-氯蒽醌的DMSO溶液，向溶液中通入氧气至完全饱和，将溶液转移至比色皿中.测定各组溶液的荧光强度，采用的激发波长为450 nm，发射波长为535 nm.

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

为了获得最佳反应条件，以苯甲醇和氧气作为模型来识别和优化潜在的反应参数，结果列于表1.在催化剂方面，优选了多种光敏催化剂以实现苯甲醇的选择性氧化.结果表明，以9-芴酮、蒽醌及其衍生物为催化剂时得到了较高的转化率（表1中Entries 5—8）.2-氯蒽醌在24 h内以75%的产率及99%的选择性将苯甲醇氧化为苯甲醛（2a）；延长反应时间至48 h可实现苯甲醇定量转化为苯甲醛（表1中Entries 7和9）.与已报道的核黄素、Acr+-Mes和9-芴酮催化醇的氧化反应相比，在保持选择性不变的前提下，2-氯蒽醌可更快完成苯甲醇的转化（表1中Entries 2，3，5和7）［17～19］.1，8-二氯蒽醌表现出较强的氧化速率，24 h内即可完成苯甲醇的完全氧化，但转化为苯甲醛的选择性仅为30%（表1中Entry 8），这是由于其具有更强的氧化能力，使得苯甲醇过氧化为苯甲酸.Acr+-Mes、核黄素和亚甲基蓝均表现出较高的选择性（93%～99%），但催化活性较低（表1中Entries 2—4）.在溶剂方面，测试了使用DMA、甲苯和THF时的反应转化率.结果表明，该反应在这些溶剂中反应较慢，受到明显抑制（表1中Entries 10—12）.在氧化剂方面，以空气作为氧化剂，研究了2-氯蒽醌选择性氧化苯甲醇的能力，在催化剂摩尔分数为5%的条件下，产率达到95%（表1中Entry 15）.分别在无光、无氧气和无催化剂的条件下氧化反应不能发生（表1中Entries 13，14和16），表明该反应需要光和催化剂的共同作用.

Table 1 Optimization of the reaction conditionsa

2.2 底物拓展

采用优化后的反应条件，探索了该体系可氧化的伯醇范围，结果列于表2.可见，该反应体系适用于芳族和杂芳族取代的伯醇，产物的核磁共振表征结果列于表3.与苯环上具有吸电子基团的伯醇相比，苯环上具有给电子基团的底物反应更快（表2中Entries 2—4和7）.当芳香环上存在醛取代基时，反应也显示出高选择性（表2中Entry 6）.杂芳环取代的甲醇也以中等的收率选择性地被氧化为醛（表2中Entries 10—12）.作为生物质可再生原料的5-羟甲基糠醛（表2中Entry 11）以中等产率高选择性地被氧化为2，5-二甲酰基呋喃.进一步探索仲醇的氧化范围发现，与伯醇氧化结果一致，芳族取代的仲醇可被高效地氧化为相应的酮（表2中Entries 13—18和20）.与二苯甲醇（表2中Entry 13）相比，当1-苯乙醇的甲基被芳基取代时氧化速率更高（表2中Entry 17），这可能是由于多芳基的离域作用更有利于苄基位自由基的生成所致.另外，杂芳族取代的仲醇也以中等收率氧化为相应的酮（表2中Entries 19和21）.

Table 2 Substrate scope for the oxidations of alcoholsa

Continued

Table 3 1H NMR and13C NMR data of target compounds

Continued

实验结果表明，该反应体系还具有较广泛的官能团兼容性.当芳香环上的取代基为烷基（表2中Entry 2）、甲氧基（表2中Entries 3和7）、二甲氨基（表2中Entry 4）、醛基（表2中Entries 6，11）和卤原子（表2中Entries 5，8和14—16），芳香环为杂芳环（表2中Entries 10—12和18—21）和稠环（表2中Entries 9和18）时，均可高选择性地氧化为相应的羰基化合物.

2.3 反应机理

为了研究可能的反应途径，向体系中分别添加不同的捕获剂或淬灭剂以检测参与反应的活性物质，结果列于表4.当向体系中添加TEMPO时，反应明显被淬灭，说明反应涉及自由基过程；当添加DMPO和苯醌时，反应产率降低.因此，推测超氧阴离子及单线态氧参与了反应；当添加CuCl2时反应停止，说明反应涉及电子转移过程；而向反应体系中添加叔丁醇时，反应的产率并未降低，说明催化过程中无羟基自由基的参与.此外，在反应体系中还检测到双氧水的生成.

Table 4 Quenching experiments for the oxidation of benzyl alcohola

通过荧光猝灭实验进一步探究了催化循环.实验结果表明，荧光强度随着苯甲醇浓度的增加而急剧降低，以猝灭剂浓度（c，mol/L）与荧光强度（I）和初始荧光强度（I0）的比值进行线性拟合，得到I/I0=1.00245－0.0127c（R2=0.99912）.但在氧气饱和的溶液中并未观察到光催化剂荧光强度的变化，表明苯甲醇比氧气更容易猝灭激发态的光催化剂.

通过同位素标记法监测产物苯甲醛中氧的来源，以判断断键与成键过程.通过18O同位素标记实验和GC-HRMS检测发现，只有一个氧原子被18O取代的二甲基砜（C2H6O18OS［M］+，m/z理论值：96.01255；m/z实验值：96.01261）.18O取代的苯甲醇及18O取代的二甲基砜均与18O在自然界的丰度相同.因此，推断苯甲醇和二甲基砜的氧未被18O原子取代，产物苯甲醛中的氧来自于底物苯甲醇，而不是来源于氧气.

基于以上实验结果，推测的反应过程如Scheme 1所示，催化剂2-氯蒽醌在蓝光的照射下达到激发态；激发态的2-氯蒽醌经历单电子转移过程（SET）夺取苯甲醇氧上的电子，转化为相应的2-氯蒽醌自由基阴离子，2-氯蒽醌自由基阴离子再与O2反应生成具有较强氧化能力的超氧阴离子；而失去电子的苯甲醇与超氧阴离子作用，进一步脱去质子转化为苄氧自由基与过氧化物自由基，过氧化物自由基进一步夺取苄基位置的一个氢原子，生成最终产物苯甲醛及过氧化氢.在反应过程中激发态的光催化剂也可直接与氧气相互作用生成单线态氧参与反应，反应产生的双氧水与溶剂二甲亚砜反应生成二甲基砜.

Scheme 1 Proposed reaction mechanism

3 结 论

以利用廉价易得的2-氯蒽醌作为光催化剂，在蓝光照射下可将一系列的伯醇和仲醇选择性氧化为相应的羰基化合物.反应体系简单，无需额外添加助剂和金属，反应条件温和，选择性高；并且以氧气或空气作为氧化剂，避免了化学计量氧化剂的使用，同时避免了有毒副产物的生成.此外，该催化体系还具有高氧化活性和选择性，并显示出较宽的底物适用范围，为芳族和杂芳族取代的伯醇和仲醇转化为相应的羰基化合物提供了一条新的、操作简单的合成方法，具有潜在的应用前景.