慢性血行播散性肺结核一例并文献复习

叶熊 肖辉 金宇飚 郭海英

1上海健康医学院临床医学院201318;2上海交通大学附属上海市第一人民医院呼吸与危重症医学科200080;3上海交通大学附属上海市第一人民医院病理科200080

结核病是中低收入国家的主要公共卫生问题[1],也是全球死亡的主要原因之一。全球耐药结核病的发病率正在逐渐上升,随着全球化的日益发展,耐药结核病菌株的扩散已成为国际上日益关注的重大问题[2]。随着耐药和复杂肺外结核病患者的增加,对其诊断和治疗上的挑战变得越来越严峻。本文旨在报道1例慢性血行播散性肺结核患者,并分析总结相关文献资料,以提高对该病的认识。

1 病例资料

患者男,80 岁,籍贯上海,退休工人。因“反复咳嗽、咳痰半年,加重伴夜间不能平卧半月余”入院。患者自2019年3月出现反复咳嗽,咳黄白痰,伴纳差、乏力,无畏寒、发热,无咯血及盗汗,曾就诊于社区卫生服务中心,考虑“肺部感染”,给予头孢类抗生素抗感染治疗。入院前半月,患者出现咳嗽加重伴夜间不能平卧,上海交通大学附属上海市第一人民医院门诊胸部CT 检查提示双肺感染性病变,双侧胸腔积液伴双肺下叶肺不张,双肺散在纤维钙化灶,右侧胸膜增厚 (图1)。发病以来,患者饮食、睡眠差,二便正常,体质量减轻约5 kg。入院时查体:体温36.5 ℃,脉搏76次/min,呼吸频率18 次/min,血压120/80 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa),皮肤黏膜正常,双肺呼吸音减弱,未闻及干湿性啰音,无杵状指,心率76次/min,律齐,未闻及明显病理性杂音,腹软,无明显压痛及反跳痛,双下肢无水肿,神经系统查体阴性。否认高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史。血常规:白细胞5.6×109/L,中性粒细胞比例71.5%,淋巴细胞0.67×109/L,淋巴细胞比例16.1%,单核细胞比例10.6%,余大致正常。C 反应蛋白14 mg/L,ESR 40 mm/h,降 钙 素 原0.067 μg/L,癌 胚 抗 原1.62 U/ml,CA125 为272.2 U/ml,CA153 为21 U/ml,神经元特异性烯醇化酶14.4μg/L,D-二聚体4.19 mg/L。肝肾功能:总蛋白63.9 g/L,白蛋白30.3 g/L,余大致正常。痰培养:正常菌群。痰找抗酸杆菌:阴性。T-Spot:ESAT-6 抗原12,CFP-10抗原56。2019年11月12日行支气管镜检查示所见管腔无明显异常。支气管肺泡灌洗液检查:有核细胞计数48×106/L,肺泡巨噬细胞13%,中性粒细胞6%,嗜酸粒细胞7%。特殊染色耶氏肺孢子菌、嗜菌细胞、真菌、寄生虫均阴性。胃肠镜检查未见异常。进一步行PET-CT (图2)提示右肺上叶及下叶多发结节,双肺下叶多发斑片影,右侧胸膜普遍稍增厚,右肺门、纵隔、右内乳、右膈上多发淋巴结肿大,大网膜、小网膜、肠系膜、腹膜弥漫性稍增厚,葡萄糖代谢均增高。右肺尖、下叶基底段见数枚结节影,较大者直径约1.0 cm,放射性增高,SUV 最大值约5.2;双肺下叶散在模糊小斑片实变影,以右肺下叶为著,放射性未见异常。脾脏内前份见不均匀低密度肿块隆起,大小约8.3 cm×5.6 cm,部分边界模糊,内以囊性密度为主,多发模糊斑片状实性组织影及散在多发点状钙化影,实性区放射性不均匀轻度增高,SUV 最大值约4.1,囊性区放射性分布减低或缺损。于2019 年11月21 日行全身麻醉下胸腔镜检查,右侧背胸膜、膈胸膜、腹胸膜可见广泛散在分布的粟粒状结节(图3)。胸膜结节活检抗酸染色阳性 (图4),病理可见干酪样坏死物、朗格汉斯细胞及类上皮细胞(图5),考虑结核病可能。明确诊断慢性血行播散性肺结核后,给予标准化的抗结核方案(口服异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇四联抗结核药物)治疗3个月后复查胸腔积液消失,肺部和脾脏病灶均缩小,继续抗结核治疗并随访。

2 文献复习

2.1 文献检索 以 “不典型血行播散性肺结核[关键词]”合并“慢性血行播散性肺结核 [关键词]” 为 检 索 式 检 索 中 国 知 网; 以“chronichematogenous disseminated tuberculosis[Title/Abstract]”为检索式检索Pub Med数据库,检索时间截至2019年11月。共检索到18篇慢性血行播散性肺结核相关文献,其中Pub Med检索到7篇相关文献,中国知网数据库检索到11篇文献,经阅读筛选剔除重复发表文献,共34例患者纳入文献复习。

图1 胸部CT 提示双肺散在斑片状阴影,双侧少量胸腔积液及下叶肺不张 A:双肺上叶肺窗;B:双肺上叶纵隔窗;C:双肺下叶肺窗;D:双肺下叶纵隔窗

图2 PET-CT 提示全身多发淋巴结葡萄糖代谢均增高;右肺上叶及下叶多发结节,右肺尖、下叶基底段见数枚结节影,放射性增高 A:全身病灶定位图;B:肺部病灶定位图

2.2 临床情况分析 在文献报道的相关病例中,男20例(58.8%),女14例(41.2%);年龄范围为8～70岁,平均年龄(41.6±11.5)岁,中位年龄39.1岁。在国外文献报道的病例中,以脑结核[3]以及鼻和鼻咽结核[4]为首发症状,最终确诊为慢性血行播散性肺结核。而国内的文献报道有以口腔结核[5]和十二指肠结核[6]为首发症状,有儿童首诊为结核性脑膜炎[7],部分病例以扁桃体结核首发[8]。因慢性血行播散性肺结核的症状不典型或受到伴发病的影响,呼吸道症状隐匿,其误诊率高达44.4%[9]。诱发因素常见于糖尿病、获得性免疫缺陷综合征、结缔组织病及骨髓移植等需要长期服用糖皮质激素和免疫抑制剂等,具体占比由于原始文献描述不完整而无法追踪。在文献报道的病例中,因肺部影像学无特异性,且表现多种多样,常可见大小不一、密度不均、分布不均的病灶,或表现为随机分布结节样病灶,也可表现为多发的团块状密度增高影、纤维灶及弥漫性粟粒性结节等。肺外结核的临床表现为口腔溃疡、纳差、头痛、嗜睡及认知行为改变等。由于结核病病原学检测阳性率低,常常通过胃肠镜、肺外病灶的活检、脑脊液检查获得病原学证据。

3 讨论

结核病是全球最大的单一感染性病原体致死原因。由于临床表现的不典型性和影像学的多样性,大多数非结核病专科医师对该病缺乏了解,容易出现漏诊和误诊,从而延误治疗,导致较高的死亡率。结核病的传播不仅可以通过呼吸道飞沫,还有一些包括母婴等少见的传播方式[10],导致血行播散性肺结核发病率和病死率居于结核病的首位。由于血行播散性肺结核可以累及人体的任何器官系统,肺外受累可单独发生,也可与肺部病灶一起发生,所以迫切需要提高对血行播散性肺结核的认识,尤其对慢性过程需要提高警惕。

图3 胸腔镜检查显示壁胸膜广泛粟粒状胸膜结节形成

图4 抗酸杆菌染色阳性 ×400

慢性血行播散性肺结核的肺外播散器官包括脾脏、肝脏、肾脏、淋巴结、骨髓及颅内,比较少见的有心肌、肾上腺、胰腺、骨骼及胃肠道。本例患者发现脾脏占位性病变,因缺乏病理学证据而无法明确其性质,但抗结核治疗3个月后病灶缩小,仍高度怀疑脾结核可能。结核菌还可以通过血源性传播感染腹腔淋巴结和淋巴结外器官[11]。本例患者通过PET-CT 检查显示全身多发淋巴结肿大,包括腹膜、大网膜、肠系膜等,根据诊断学一元论也应考虑结核性淋巴结增生可能。本例患者年龄偏大,且由于经济原因,在第一次随访时没有再次做PET-CT 检查,故未能知晓全身多发淋巴结肿大的改善情况。神经系统结核包括颅内结核和脊髓内结核,常常发生于器官移植术后[12]。结核性脑膜炎是慢性血行播散性肺结核累及肺外的最严重形式,并与死亡率密切相关,发病率约为1%。有文献报道泌尿生殖系统结核可通过血行播散引起皮肤角质层结核病变[13]。Quiros等[14]也提出皮下结节可以作为血行播散性肺结核的首发表现。本例患者出现双侧胸膜结核结节的血行播散模式,但该患者未出现胃肠道和颅内等其他器官结核。慢性血行播散性肺结核的胸部影像表现无特异性,可出现囊性变、反晕征以及机化性肺炎样改变,也可以表现为结节状阴影和间质性肺炎等,在不典型血行播散模式中可以见到随机分布非粟粒状结节。慢性血行播散性肺结核常伴发包括淋巴瘤等疾病[15],易误诊为其他恶性疾病[16],因此,更加要求临床医师提高对该病的认识以及对其合并症进行仔细地甄别。

图5 胸膜结节活检提示肉芽肿性炎,可见干酪样坏死物、马蹄形朗格汉斯细胞及类上皮细胞巢 HE ×400

因结核病患者的痰检和胸水的病原体检出阳性率低,通常需要侵入性手段才能取得病原学资料。本例患者通过胸腔镜发现多发的胸膜粟粒状结节,进行胸膜结节活检才得以明确诊断。有学者提出,可以通过CD8+T 细胞表位来识别肺结核患者,以提高潜伏期肺结核的早期诊断率[17]。有研究显示,慢性血行播散性肺结核的发病机制可能与T 细胞耗竭有关。由于慢性炎症导致体内T 细胞功能丧失,机体免疫功能下降,引发血行播散,其中糖酵解重编程和线粒体功能受损导致病程期间CD8+T细胞免疫力的崩溃[18]。也有学者证实在结核分枝杆菌菌株中存在T 细胞表位突变,并诱导结核分枝杆菌免疫逃逸的证据[19]。Hoft等[20]提出,在结核分枝杆菌感染过程中,CD4+T 细胞进入肺部的速率取决于多种趋化因子受体的作用和反作用。因此,明确结核分枝杆菌的作用机制与机体的免疫功能及其相互作用,有助于提高临床医师对肺结核的识别能力。低蛋白血症与肺结核患者死亡率明显相关,其中营养不良与结核菌感染过程中T 细胞、B细胞、单核细胞及树突状细胞亚群的功能有关[21]。因此营养不良,如低体质量指数,既是活动性结核病进展的最主要危险因素,也是患者死亡率增加的重要影响因素。本例患者出现低蛋白血症,应注意其对患者预后及抗结核药物的治疗反应的影响。

目前对明确诊断的结核病均采用标准化治疗方案,在高度疑似病例中,诊断性或经验性抗结核治疗非常关键,因为在全球范围内,耐多药结核病和广泛耐药结核病发病率在不断增加。耐多药结核病是对2种最有效的一线结核药物异烟肼和利福平具有抗药性。广泛耐药结核病对异烟肼、利福平、氟喹诺酮类药物以及任何二线可注射药物具有耐药性[22]。诊断和治疗不力的耐药结核病不仅导致整体结核死亡率和发病率的增加,而且加剧了耐药结核菌株的传播,通过结核病感染基因组数据结合个体临床病史的精确医学模式将会更好地指导临床医师选择更合适的药物和个性化管理方法[23-24]。Rao等[25]提出,随着癌症免疫疗法的最新发展,进一步揭示了宿主免疫反应性、组织破坏和修复的常见途径,耐药肺结核的药物可以基于以上策略开发宿主定向疗法的干预措施以改善结核病的控制率、死亡率及患者预后。耐药性结核病的出现对病原体的控制构成了严重威胁,研发出具有抗耐药性的药物至关重要,迫切需要针对慢性血行播散性肺结核的流行病学、免疫机制、诊断、治疗及预防进行深入研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突