2型糖尿病患者甲状腺结节的危险因素研究分析

冯鑫源 田昀灵 傅松波 洪成恩 王雅琨 马小红 张博鑫 汤旭磊 成建国 侯丽杰

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)与甲状腺结节均为临床上常见的内分泌疾病。流行病学资料显示，目前我国不同地区甲状腺结节的发生率可达30%以上，其中2型糖尿病患者并发甲状腺结节的概率可高达60%,提示两种疾病之间可能存在一定的相关性[1～3]。本研究就T2DM患者是否合并甲状腺结节的临床资料进行回顾性分析，探讨发生相关危险因素，为2型糖尿病患者合并甲状腺结节的防治提供统计数据。

资料与方法

1.研究对象：选择2016～2018年于兰州大学第一医院内分泌科住院的2型糖尿病患者共2033例，其中男性1286例，女性747例。纳入标准：患者均符合1999年WHO提出的 T2DM 诊断和分类标准[4]。排除标准：①既往有甲状腺疾病史；②可能引起甲状腺激素代谢异常的疾病；③严重的肾功能不全者(肌酐>108μmol/L)；④严重的肝功能不全者(丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶高于正常上限的两倍)；⑤严重的心脑功能不全者；⑥恶性肿瘤患者；⑦糖尿病急性并发症患者；⑧严重感染(白细胞计数>10×109/L)。所有患者根据甲状腺超声检查结果分别纳入甲状腺结节组和无甲状腺结节组。

2.研究资料：一般资料，包括性别、年龄、民族、籍贯、身高、体重、血压、吸烟史、饮酒史、高血压病史、婚姻史，并计算体重指数[body mass index,BMI(kg/m2)]。实验室资料包括:①生化检查：空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)；②甲状腺功能检查：三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、甲状腺素(thyroxine,T4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,Tg-Ab);③其他检测：维生素D、维生素B12、铁蛋白、叶酸、右跟骨骨密度、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)。由于甲状腺功能中抗体检测有化学发光免疫分析法和放射免疫分析法，故统一做定性资料处理(Tpo-Ab>28IU/mol或>30%定为阳性、Tg-Ab>20IU/mol或>30%定为阳性)。

3.统计学方法：应用SPSS 20.0统计学软件，首先对所有定量资料进行正态性检验，若偏态分布则先进行log10转化，验证为正态后进入分析(右跟骨骨密度存在负数资料，故不用log10而用正态得分进行转化)。其次，定量资料用中位数(四分位数间距)[M(Q1,Q3)]表示并进行t检验，定性资料用例(百分比)[n(%)]表示并进行χ2检验。最后筛选上述分析过后存在差异的变量(P<0.05)，进行Box-Tidwell、无多重共线性、无明显离群点杠杆点强影响点检验，以检验后项目为自变量，T2DM患者是否并发甲状腺结节为因变量进行多因素Logistic回归分析。此外，将两组患者进行不同性别及年龄段的划分，并对糖代谢、脂代谢、骨代谢相关指标进行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料比较：T2DM患者共入组2033例,无甲状腺结节者1444例，其中男性953例(占男性患者74.1%)，女性491例(占女性患者65.7%)，平均年龄57岁；有甲状腺结节的589例，结节发生率为29.0%，其中男性333例(占男性患者25.9%)，女性256例(占女性患者34.3%)，患者平均年龄61岁。两组性别、年龄、高血压、吸烟史、饮酒史比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组T2DM患者一般资料比较 [n(%),M(Q1,Q3)]

2.实验室资料比较：对两组患者的实验室资料进行比较，发现生化检测指标中，空腹血糖、高密度脂蛋白比较，差异有统计学意义(P<0.05)；甲状腺功能检测中，TSH、TPO-Ab、TG-Ab比较，差异有统计学意义(P<0.05)；此外叶酸、右跟骨骨密度、HbA1c比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

3.甲状腺结节危险因素分析：本研究采用多因素Logistic回归评估连续变量(年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白、TSH、叶酸、HbA1c、右跟骨骨密度)和分类变量(性别、高血压史、吸烟史、饮酒史、TPO-Ab、TG-Ab)对糖尿病患者是否患甲状腺结节的影响。

最终得到的Logistic模型有统计学意义(χ2=211.266，P<0.05)，该模型能够正确分类73.6%的研究对象，模型的特异性为95.1%，阳性预测值为63.4%，阴性预测值为74.7%。模型纳入的自变量中，性别、年龄、高血压史、空腹血糖、TSH和TG-Ab有统计学意义。年龄每增加1岁，糖尿病患者发生甲状腺结节的风险增加1.8%；空腹血糖每下降1个单位，该疾病风险降低3.6%；TSH每增加1个单位，发生风险增加13.5%；女性、高血压病史、TG-Ab检测阳性的糖尿病患者发生甲状腺结节风险的各自增加倍数分别为1.990、1.144、1.987，详见表3。

表2 两组T2DM患者实验室资料比较 [n(%),M(Q1,Q3)]

表3 T2DM患者合并甲状腺结节的危险因素分析

4.不同性别及年龄段糖代谢、脂代谢、骨代谢分析：对不同性别及年龄段患者的代谢指标进行比较，结果显示对于T2DM合并甲状腺结节的患者(尤其是女性)，在50～59岁易发生糖代谢指标的改变；在60～69岁易发生脂代谢及维生素B12的异常；而男性患者在40～49岁、50～59岁分别容易出现维生素B12、叶酸指标的升高，详见表4。

讨 论

随着人们生活方式的改变和影像检测技术的发展，我国甲状腺结节的检出率显著增加，地区检出率最高可达42%[5]。近年来研究发现，2型糖尿病患者甲状腺结节的发生率明显高于普通人群，对T2DM患者实施甲状腺检查有利于疾病的早期发现、定期随访和早期治疗[6,7]。本研究中一般资料分析的结果显示，所纳入的2033例T2DM患者中，有589例合并有甲状腺结节，发生率约为29.0%，这一结果低于Bener等[8](发生率34.1%)及金志萍等[9](发生率61.6%)的统计结果，考虑与纳入样本资料数量较少及年限短有关[8,9]。

表4 两组患者不同性别及年龄段代谢指标的比较 (P)

多因素Logistic回归分析结果显示，女性、高龄、高血压、高血糖、TSH高、TG-Ab阳性是2型糖尿病患者患甲状腺结节的危险因素，这一结论与国内外相关研究结果基本一致[10]。各危险因素致T2DM患者合并甲状腺结节机制如下：(1)性别：女性T2DM患者甲状腺结节的发生率高于男性，这一结论已得到国内外广泛证实,认为与女性在月经、妊娠、哺乳期性激素特别是雌激素水平变化有关，还可能与女性情绪敏感、自我调节能力差、饮食习惯等因素有关[11，12]。本研究中女性T2DM患者甲状腺结节的发生率为男性的1.99倍，因此要特别关注女性2型糖尿病患者甲状腺疾病的筛检，加大防治力度。(2)年龄：随着年龄的增加T2DM患者甲状腺结节发生率随之增加，有研究认为可能与年龄增加，甲状腺器官出现炎性细胞浸润、纤维化、结节等衰老改变有关[13]。(3)血压：血压与甲状腺结节的相关机制尚不明确，Wang等[14]的研究显示，收缩压、舒张压与TSH水平呈正相关，可增加甲状腺结节的发生率。(4)血糖：研究两组的实验室资料显示，空腹血糖的平均水平均处于一个控制不良状态，均有一定的患甲状腺结节风险，且T2DM患者可能存在药物控制等个体差异，故出现了有甲状腺结节组FPG反而偏低的结果。但回归分析显示，空腹血糖每下降1个单位，发生风险降低3.6%，这一趋势符合已有的研究结论。高血糖增加结节发生风险的机制可能为：①与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)有关——IGF-1在甲状腺组织中发挥调节和增殖作用[15]；②与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)有关——IR的高血糖和高胰岛素水平特点，有利于其与胰岛素样生长因子结合蛋白相互作用，从而提高游离IGF-1的水平，促进甲状腺组织的增殖[16]；③与下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节紊乱有关——高血糖时可通过下丘脑-垂体-甲状腺轴促进了TSH分泌增加，从而导致甲状腺结节的发生[17]。(5)TSH、TG-Ab：血清TSH、TG-Ab水平在甲状腺结节的鉴别诊断中有重要的临床价值[18]。本研究中TSH每增加1个单位，甲状腺结节发生风险增加13.5%，TG-Ab检测阳性的T2DM患者发生甲状腺结节风险为检测阴性的1.987倍。TSH是腺垂体分泌的促进甲状腺的生长和机能的激素,TSH全面促进甲状腺的功能,促进甲状腺上皮细胞的代谢及胞内核酸和蛋白质合成，使细胞呈高柱状增生，从而使腺体增大[19]。TG-Ab是针对甲状腺球蛋白生成的抗体，因其对甲状腺滤泡上皮细胞具有破坏作用，因此该抗体阳性提示甲状腺结节的生成与自身免疫现象有关[20]。TPO-Ab尽管也是一个甲状腺结节相关的抗体，且在卡方分析中两组资料比较，差异有统计学意义，但在回归分析中未显示出明确的定量关系。

此外，本研究对不同性别及年龄段糖代谢、脂代谢、骨代谢相关指标进行分析，结果提示了不同年龄段应重点监测的项目类型，对于T2DM合并甲状腺结节的患者(尤其是女性)，在50～59岁空腹血糖、糖化血红蛋白易出现异常，这一结果与相关研究不甚一致，推测可能受到年龄段病例数、样本差异、药物应用等多方面的影响[21]。对于60～69岁的患者，总胆固醇和高密度脂蛋白应作为重点检测项目，方琦等[22]研究显示，老年患者甲状腺结节的发生与血脂代谢异常尤其是胆固醇的升高存在一定的相关性，与本研究的结果一致。男性患者在40～49岁、50～59岁容易出现维生素B12、叶酸指标的改变，女性患者在40～49岁容易出现维生素B12指标的升高，考虑可能与T2DM患者补充甲钴胺有关。

综上所述，对于2型糖尿病患者，女性患甲状腺结节的风险更高，且随着年龄的增加发生率明显提高。此外，TSH(增加)、TG-Ab(阳性)、高血压、血糖控制不良是甲状腺结节发生的危险因素。应对T2DM高危患者进行甲状腺结节的监测与防治，即对于T2DM患者尤其是女性高龄患者，要定期进行脂代谢、甲状腺功能及甲状腺超声检测，养成良好生活习惯，适当运动，控制血压、血糖，从而降低甲状腺结节的发生率。