重度LARS的影响因素分析

梁国刚，蔡克，马琳，王群先，孙国志，高明

1 青岛市第八人民医院普外科 山东青岛 266000

2 青岛市立医院普外科 山东青岛 266000

结直肠癌是常见的消化道肿瘤，2017年10月14日《中国大肠癌流行病学及其预防和筛查白皮书》报告：我国结直肠癌发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第5位，其中直肠癌发病率占结直肠癌的60%，而中低位直肠癌约占直肠癌的70%～75%[1]。手术切除肿瘤是直肠癌治疗的主要方法，随着全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）理念的广泛普及，新辅助放化疗、直肠癌病理学及分子病理学的认识加深，直肠癌术后5年生存率可达70%左右[2]。近年来随着微创理念及腹腔镜技术飞速发展、多学科综合治疗策略的优化和发展，保留肛门的低位前切除术（low anterior resection，LAR）应用范围也在不断突破肿瘤位置的极限，越来越多的低位、超低位直肠癌患者得以保留肛门[3]，文献报道LAR使70%以上的直肠癌患者得以保留肛门、避免了永久性腹壁造口[4]，显著提高了患者术后的生活质量。在保证根治效果的同时完整地保留肛门外观和直肠生理功能成为患者新的意愿和需求；但保留肛门并不意味着保留正常的肛门功能，对低位、超低位直肠癌行LAR也带来一系列的临床问题，如术后患者出现了不同程度的排粪次数增加、排粪不尽、便急和排粪、排气失禁等症状，即低位前切除综合征 （low anterior resection syndrome，LARS）[5-6]。已有研究表明轻度的LARS可能随时间的推移及综合治疗而缓解（约1年左右），重度的LARS可能是长期的、永久性的，文献报道约50%的患者会出现重度LARS，严重影响术后患者的生活质量[7-9]。因此，提高对LARS的认识，明确发生重度LARS的危险因素，在保障患者生命安全的同时提高患者的生活质量是目前结直肠癌外科领域关注的热点问题。本研究中，我们通过使用国际通用的LARS评分量表对LAR术后患者肛门功能情况进行评分，并筛选发生重度LARS的相关危险因素，旨在为重度LARS的防治提供临床依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年10月至2018年10月青岛市第八人民医院和青岛市立医院收治的107例低位直肠癌患者的临床资料。分析资料包括性别、年龄、手术方式、肿瘤直径、TNM分期、吻合口漏、盆腔感染、吻合口距肛缘距离、新辅助化疗、新辅助放疗、术中预防性造口情况及全程保留自主神经（total autonomic nerve preservation，TANP）情况。107例患者中，诊断为直肠腺癌104例，腺鳞癌1例，未分化癌2例；大体分型：隆起型19例，局限溃疡型29例，浸润溃疡型48例，浸润型11例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）术前结肠镜检查，病理示直肠癌患者；（2）行低位直肠癌前切除术式治疗者；（3）消化道重建方式为端端吻合者；（4）年龄18～80岁；（5）有良好沟通能力，知情并接受随访，能独立完成问卷调查且随访满12个月者。排除标准：（1）肿瘤局部复发者；（2）行预防性造口尚未回纳者；（3）因肿瘤复发或其他原因改行永久性结肠造口者；（4）二次手术或姑息手术者；（5）近远切缘及环周切缘阳性，无法达到R0切除者；（6）非单一原发灶者。

1.3 围手术期治疗方法

1.3.1 术前准备 所有患者手术前行胸、全腹增强CT、直肠MRI及直肠腔内超声评估直肠癌T、N、M分期。对于没有肝肺转移的T4a～4bN1b～2b及以上分期患者经MDT讨论预计无法达到R0切除的，给予新辅助放疗或化疗降期后再行R0切除。放疗方案为1.8～2.0 Gy/次，25次，总共45.0～50.4 Gy。化疗方案应用FOLFOX方案2～3个疗程。

1.3.2 手术操作 所有患者中，行腹腔镜手术101例（含中转开腹1例），行传统开腹手术6例，术中行预防性回肠造口术9例。腹腔镜手术及开腹手术均遵循TME原则及无瘤操作技术，手术具体操作：肠系膜下动脉根部结扎、离断，在十二指肠水平部或者升部处理肠系膜下静脉（inferior mesenteric vein，IMV）和左结肠动脉（left colonic artery，LCA）。保留边缘动脉，肿瘤近切缘距离肿瘤上缘10 cm以上，根据TME原则，肿瘤远端直肠系膜切除不少于肿瘤下缘5 cm，再根据低位直肠癌根治远切缘处理原则，肿瘤远端肠管至少切除1～2 cm，确保肿瘤环周切缘及近、远切缘阴性，达到R0切除；男性患者根部肿瘤位置部分切除或者保留Denonvilliers筋膜，DST技术进行肠管端端吻合。术毕检查吻合口近端肠管血运、张力，吻合口是否完整，有无缺损，充气试验是否阴性，有无吻合口出血等，左下腹放置盆腔骶前引流管1条，不常规行预防性回肠造口。

1.3.3 术中全程保留自主神经49例患者术中全程保留自主神经（total autonomic nerve preservation，TANP）。TANP的操作技术：保持视野清晰，仔细观察术野，根据各筋膜之间组织密度差异，按照自主神经的分布，沿着正确的筋膜间隙分离，操作应确保切除标本筋膜完整，又不损伤自主神经，避免应用能量工具导致腹盆腔自主神经的烧灼、牵拉损伤。肠系膜下动脉区域：沿脏壁两层筋膜之间游离乙状结肠，保持Gerota筋膜完整，避免腹下神经损伤，上腹下神经丛左侧束与肠系膜下动脉血管鞘关系密切，清扫253组淋巴结时注意避免损伤，于肠系膜下动脉根部1～2 cm处裸化离断肠系膜下动脉。骨盆外侧壁：直肠后方游离深至盆腔底部，在确保环周切缘阴性情况下沿直肠固有筋膜离断侧韧带，如病灶侵犯盆丛，在保证根治效果的前提下尽量保留另一侧盆丛。泌尿生殖器官周围：沿腹膜返折上方约1 cm处切开腹膜，对抗牵引显露直肠前间隙，沿Denonvilliers筋膜进入正确层面，避免损伤血管神经束（neurovascular bundle，NVB）。

1.4 术后随访

采用门诊、电话、微信问卷星等方式进行随访。分别于术后第1、6、12个月进行随访，随访满12个月者纳入本研究。采用LARS专项量表评估LARS的严重情况[10]，量表内容共5项：排气控制障碍（0～7）分、稀便的遗粪现象（0～3）分、排出频率（0～5）分、1h内的再次排出（0～11）分、排出急迫感（0～16）分，分值范围0～42分，0～20分为无LARS，分值≥21分即代表患者存在LARS，21～29分为轻度LARS，30～42分为重度LARS。

1.5 统计学方法

选用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理。计数资料以（n）表示。单因素分析采用χ2检验或校正χ2检验，经单因素分析有意义的变量进一步采用Logistic回归进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

107例患者中，术后88例（82.2%）发生LARS，其中轻度LARS 47例（43.9%），重度LARS 41例（38.3%）。

2.2 重度LARS影响因素的单因素分析

单因素分析结果提示肿瘤直径（≥5 cm）、TNM分期（Ⅲ～Ⅳ期）、发生吻合口漏、吻合口距肛缘距离（≤5 cm）、新辅助放疗、非TANP均与重度LARS有关（均P＜0.05）。见表1。

表1 重度LARS影响因素的单因素分析结果 n

表1 （续）

2.3 重度LARS影响因素的多因素分析

将单因素有意义的指标（肿瘤直径、TNM分期、吻合口漏、吻合口距肛缘距离、新辅助放疗、TANP）纳入多因素分析，结果表明，吻合口距肛缘距离≤5 cm、发生吻合口漏、新辅助放疗是低位直肠癌前切除术后发生重度LARS的独立危险因素，而TANP是独立保护因素（均P＜0.05）。见表2。

表2 重度LARS影响因素的多因素分析结果

3 讨论

TME理念的广泛普及及手术方式逐渐规范化、标准化使直肠癌的外科治疗实现了质的飞越，但是如何在确保根治效果的同时保留直肠癌患者的肛门及其功能是结直肠外科专业的焦点问题。Dixon在1930—1947年间为426例高位直肠癌和低位乙状结肠癌者施行前切除手术，使部分直肠癌患者肛门得以保留，围手术期死亡率5.9%，5年生存率67.7%[11]，Dixon也因此被认为是直肠癌前切除术发展的领导者及推动者。随后Kwok等[12]对直肠癌手术取不同远端切缘（2 cm或5 cm）的肿瘤学预后进行分析，发现两者局部复发率和总体生存率比较差异无统计学意义，由此认为直肠癌手术远端切缘满足2 cm已可达到根治目的，在此层面认为低位、超低位的直肠癌患者也可以保留肛门。

腹腔镜微创技术及“双吻合”技术的应用、新辅助放化疗的广泛普及，促使LAR逐渐成为中、低位直肠癌最主要的治疗方式。但是LAR必须面对患者术后直肠功能的问题，重度LARS严重影响患者术后生活质量。如何降低重度LARS发生风险，改善患者生活质量，需要明确可能导致重度LARS的相关因素。有关LARS发生的具体机制尚未明确，但是回顾性研究报道[13-16]认为低位直肠癌手术吻合口距肛缘的距离、吻合口漏及放疗、新辅助化疗、TNM分期及性别等因素是术后发生LARS的高危因素。而重度LARS是患者的梦魇，严重影响患者的生活质量，因此本研究通过回顾性分析发生重度LARS的危险因素，结果显示：吻合口距肛缘距离≤5 cm、发生吻合口漏、新辅助放疗是LAR术后发生重度LARS的危险因素（均P＜0.05），结果与上述报道基本一致。但是本研究也存在样本量较少、非多中心研究等不足，可能对研究结果存在一定影响。关于吻合口距肛缘距离≤5 cm、吻合口漏、新辅助放疗导致重度LARS的可能机制，目前认为主要是因为手术切除部分直肠及系膜，致使局部生理结构改变与手术副损伤等，如盆腔的局部解剖结构改变，吻合口瘢痕形成，直肠腔容积与压力的改变及直肠顺应性的下降，结直肠蠕动动力功能失衡等因素。

回顾国内外关于LARS的研究文献，大多是针对发生因素研究，鲜有探究可能有助于减少LARS的作用因素，本研究发现TANP是预防重度LARS发生的独立保护因素（P＜0.05）。肠系膜下动脉下方腹主动脉前方形成上腹下神经丛，以腹主动脉分叉部位为标准，腹下神经丛多半位于腹主动脉分叉部水平到骶骨角之间的位置。腹下神经及副交感盆神经丛支配直肠、泌尿及生殖等器官，其损伤影响患者的排尿、排粪及性功能。肛门括约肌的主要作用是协助排粪及闭合肛门，主要受腹下神经及盆神经支配；肛门外括约肌受阴部神经或直肠下神经支配，提供肛管最大收缩压，神经受损导致有意识状态下的肛门失禁及便频、便急等症状；肛门内括约肌受盆内脏神经中的副交感神经支配，提供肛管静息压，功能障碍表现为无意识状态下被动失禁。低位直肠肿瘤切除及直肠吻合时，部分支配括约肌的神经受到切割、牵拉、挤压及热电损伤，从而导致直肠肛管及其支配的括约肌的协调性、顺应性下降、肌肉松弛，肛门闭合不严，肠内容物泄漏等情况[17]。因此手术操作应该严格沿胚胎学解剖层面精准分离，确保筋膜的完整性（作为手术质量控制标准），争取达到“生理性信封拆除”的效果，在确保肿瘤完整切除的同时确保神经、血管的完整保留，才是保护直肠肛管生理功能的重中之重。20世纪80年代保护血管神经束（neurovascular bundle，NVB）引入直肠癌手术主要是因其可明显降低LAR患者术后排尿及性功能障碍的发生率，目前已成为保护LAR术后排尿及性功能的重要部分。还有文献报道了保留血管神经束的低位结扎与肠系膜下动脉根部高位结扎的对照研究，结果显示保留血管神经束组的患者排粪功能功能明显优于高位结扎组[18]。有学者发现骶神经刺激疗法不但可以治疗尿失禁，也可以有效地治疗排粪功能障碍；朱元增等[19]研究发现骶神经刺激可以显著改善粪便性失禁患者的客观和主观症状。因此说明在LAR术中行精准的TANP对保留肛门直肠功能具有重要作用。本研究结果显示：术中TANP与未行TANP比较，前者重度LARS的发生率降低，差异有统计学意义，再次佐证了精准的手术操作与TANP的重要性，建议在LAR术中全程TANP。

综上所述，吻合口距肛缘距离≤5 cm、发生吻合口漏、新辅助放疗是低位直肠癌前切除术后发生重度LARS的危险因素；TANP是预防重度LARS发生的独立保护因素。笔者认为任何一个环节导致额外的组织结构损伤均与LARS的发生及其严重程度密切相关，人体的排粪功能主要包括直肠壶腹储存粪便的作用、肛管直肠神经调控功能和良好的肛门括约肌功能。在低位直肠癌患者的治疗中，确保肿瘤根治效果与保留直肠肛门功能将成为结直肠外科永恒的话题，在根治性与功能兼顾的抉择上，外科医师也常面临困难。相信随着新技术、新理念、新的研究成果的出现，病理分子学、医学影像学、肿瘤学等学科的进一步发展及对低位直肠局部亚微解剖、生理、病理的再认识，外科医师将会为低位直肠癌患者设计出更加个体化、精准化治疗方案。