利妥昔单抗治疗儿童难治性肾病综合征的Meta分析

高卓，李晓梅，隋丽娜

空军特色医学中心(原空军总医院)，北京 100142

肾病综合征(NS)是临床常见的肾小球疾病，临床以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症为特点。流行病学调查显示每10万名儿童中16例发生肾病综合征，肾病综合征是儿童常见疾病[1]。儿童肾病综合征的病理类型多为微小病变型，对激素治疗敏感，但易导致复发和激素依赖[2，3]。有研究显示，20%的儿童肾病综合征患者不能完全缓解，部分患儿激素耐药，80%～90%的患儿肾病综合征治愈后出现复发。既往治疗儿童肾病综合征多单纯使用激素，发生激素耐药或激素依赖会联用其他免疫抑制剂。联用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酸酯[4]等。但这些免疫抑制剂的不良反应，如生殖毒性、肾毒性、高血糖、头痛和血脂异常等导致诸多问题，且治疗效果并不理想。近年来，部分国内外学者尝试应用利妥昔单抗治疗难治性儿童肾病综合征，并陆续报道较好的治疗结果[5～10]。因此，我们检索了国内外关于利妥昔单抗治疗儿童难治性肾病综合征的随机对照研究和回顾性队列研究并进行Meta分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 利妥昔单抗治疗儿童难治性肾病综合征的随机对照研究或队列研究；有治疗前后尿蛋白、血肌酐、血脂等生化指标的资料；有缓解情况、不良反应相关的数据；能获得全文；原始数据提供暴露人数/总人数及均值±标准差。

1.2 排除标准 利妥昔单抗治疗非儿童肾病综合征；重复发表文献；数据不完整、数据无法提取或数据交代不清文献；用其他干预治疗；无对照组文献；个案报道；统计方法错误无法提供或可供转化为暴露人数/总人数及均值±标准差；非中文、英文文献。

1.3 文献检索策略 检索的数据库包括PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI(中国知网)、万方、维普等。检索时间自1990年1月1日至2020年1月1日。检索词包括：“rituximab”、“CD20”、“nephritic syndrome”、“refractory nephritic syndrome”、“利妥昔单抗”、“CD20”、“难治性肾病综合征”、“激素依赖性肾病综合征”等。语种无限制。

1.4 文献纳入和资料提取 文献筛选及数据提取由2名研究者分别参加。纳入与排除标准，阅读文献标题及摘要进行初筛，若符合纳入标准，再阅读全文确定是否纳入，如有不同意见，经过讨论达成一致。提取数据包括文献基本信息样本量、结局指标的暴露人数/总人数及均值±标准差等。

1.5 文献质量评价 对于纳入的随机对照研究采用Cochrane风险评价进行质量方法学评估；对于纳入的回顾性队列研究，采用NOS量表进行评价。

1.6 统计学方法 采用STATA15.1软件对纳入数据进行统计分析。本研究中以SMD、OR作为效应值指标，组间的异质性采用“χ2和CochraneQ检验”进行检测，计算P，如果I2=0%，可认为各研究是同质性，若I2为0%～50%，提示研究间的同质性较好，选用固定效应模型进行分析；反之，若I2为50%～100%，提示研究间的同质性较差，选用随机效应模型进行分析。用漏斗图表示发表偏倚，若图形对称性较好，则不考虑存在偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到279篇文章，其中68篇来自PubMed，25篇来自Embase，126篇来自the Cochrane Library，19篇来自知网、27篇来自万方、14篇来自维普。最终纳入进行Meta分析的文献数量为9篇。

2.2 纳入文献的基本特征 见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献质量评价 本次纳入研究中有7篇为随机对照试验，采用Cochrane风险评价对纳入文献的质量方法学评估，有4篇文献达到低度偏倚风险(>4分)，质量较高，其中有2篇文献达到6分，其余文献也达到中度偏倚风险。另外，本次纳入中有2篇为回顾性队列研究，采用NOS量表进行评价2篇均为高质量文献。

2.4 缓解率(完全或部分缓解)评价 纳入文献经过异质性检验，I2=26.5%<50%，且Q检验的P=0.423>0.1，提示不存在明显异质性，故使用固定效应进行Meta分析效应合并。纳入文献分析汇总的OR为3.95(95%CI:2.49～6.39)，且结果显著(P<0.01)，提示利妥昔单抗治疗儿童激素依赖性肾病综合征的缓解率高于常规疗法。缓解率研究绘制漏斗图，基于该漏斗图的Begg's偏倚检验(P=0.764)，Egger's偏倚检验(P=0.929>0.05)，说明本次研究的7篇文献不存在发表偏倚。

2.5 安全性(不良反应)评价 纳入文献经过异质性检验，I2=0%<50%，且Q检验的P=0.689>0.1，提示不存在异质性，故使用固定效应进行Meta分析效应合并。对纳入文献治疗安全性进行Meta分析，汇总的OR为2.94(95%CI：1.33～6.53)，且结果显著(P=0.009)，提示利妥昔单抗治疗儿童激素依赖性肾病综合征的不良反应发生率高于常规疗法。安全性分析绘制漏斗图，基于该漏斗图的Begg′s偏倚检验(P=0.734)，Egger′s偏倚检验(P=0.781)，说明本次研究的7篇文献不存在发表偏倚。逐一阅读纳入文献，发现利妥昔单抗虽然不良反应发生率不低于其他免疫抑制剂，但基本多为轻微输液反应，主要表现为轻度恶心、头晕、皮疹、肌痛、胸部不适、寒战、轻度呼吸困难、发热等，通过减慢输液速度或应用抗组胺药物均可缓解。入组文献的患儿最终均能耐受利妥昔单抗治疗；而应用他克莫司的患儿可出现肾毒性、高血糖等不良反应。

3 讨论

肾病综合征患儿在激素治疗时常岀现疗效不明显、反复发作或激素依赖，这种情况可以诊断其为难治性肾病综合征。迄今为止，儿童难治性肾病综合征的最佳治疗方案仍是难题。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，亦是IgG1型免疫球蛋白，可通过特异性结合B淋巴细胞表层的CD20清除B淋巴细胞，具有抗依赖性细胞介导和补体介导的细胞毒性作用；还具有诱导B淋巴细胞的凋亡作用。曾广泛用于治疗淋巴瘤和类风湿关节炎。国内外已有部分报告提出利妥昔单抗作为一种新的治疗策略，用于治疗激素耐药或激素依赖的肾病综合征儿童。当前医学界已观察到B淋巴细胞异常引起的机体免疫性病变可导致肾病综合征的发生，而利妥昔单抗的使用可实现机体B淋巴细胞数量的大幅度降低和清除，进而为各种难治型肾病的治疗提供了新途径。

我们通过对入组的文献进行Meta分析发现，利妥昔单抗在儿童难治性肾病综合征治疗方面，与常规免疫抑制药物如他克莫司、环孢素、长春新碱等药物相比具有相当或者更优的治疗效果。而且利妥昔单抗不良反应相对轻微，多为输液反应，有文献报道长期治疗感染率低。

Basu等[11]研究结果显示,利妥昔单抗和他克莫司治疗效果相当，均能诱导缓解，但利妥昔单抗组患儿在 12个月内比他克莫司组患儿复发率明显减少；并且利妥昔单抗组联合应用激素的总剂量小于他克莫司组。治疗期间共记录了268例不良事件：他克莫司组145例，利妥昔单抗组123例； 其中他克莫司组患儿的感染率是利妥昔单抗组的2倍。利妥昔单抗组的不良反应主要是输液反应，并且多数是轻度和短暂的。该研究结果表明,利妥昔单抗治疗儿童难治性肾病综合征具有良好的耐受性，利妥昔单抗可考虑作为一线治疗用药。Ravani等[12]研究发现，与单纯应用激素相比，利妥昔单抗的治疗效果更佳。应用利妥昔单抗可使激素依赖性肾病综合征儿童成功的脱离激素。

Sinha等[13]在2009年1月至2010年4月研究了25例分别接受利妥昔单抗(375 mg/m2)和他克莫司[0.1～0.2 mg/(kg·d)]的激素依赖性肾病综合征患儿(平均年龄12.2岁)，治疗12个月后，结果显示利妥昔单抗和他克莫司治疗肾病综合征的缓解率相当，但利妥昔单抗组复发率明显低于他克莫司组。安全性方面利妥昔单抗也具有优势，利妥昔单抗的主要不良反应为寒战、肌痛和短暂性皮疹等表现的输液反应。而他克莫司治疗的患者出现可逆性肾毒性、高血糖等不良反应。

Solomon等[14]研究了印度3～16岁有激素依赖性肾病综合征的患者60例，随机分组，分别接受他克莫司和利妥昔单抗治疗，结果显示，利妥昔单抗治疗组与他克莫司治疗组相比，12个月内复发率明显降低。王超等[15]进行了利妥昔单抗治疗患儿激素依赖型肾病的随机对照研究，应用长春新碱作为对照组，结果发现利妥昔单抗治疗组患儿的疗效优于对照组，且在不良反应上，不仅岀现的例数较少，而且未引起机体血液系统异常等不良反应。

综上所述，利妥昔单抗治疗难治性肾病综合征的安全性和维持缓解稳定性方面较其他免疫抑制剂更具优势，可以作为常规免疫抑制剂耐药或依赖的一种替代选择。对于反复复发、激素依赖或抵抗的难治性儿童肾病综合征可作为一线治疗方案。