血清sST2、TN-C水平与维持性血液透析患者心血管事件发生的关系

高振宇，马艳，祝文静

锦州市中心医院，辽宁锦州 121000

维持性血液透析(MHD)是慢性肾功能衰竭患者必不可少的肾脏替代治疗方法，对于延长尿毒症患者生存时间有重要价值[1]。心血管事件是MHD常见并发症及患者死亡的主要原因之一[2]。可溶性生长刺激表达因子2蛋白(sST2)是白细胞介素-33(IL-33)的诱骗受体，发挥免疫抑制作用。多数研究证实sST2是急性心肌梗死和心力衰竭诊断、危险分层、治疗指导、预后判断的敏感标志物[3，4]。腱糖蛋白C(TN-C)是细胞外基质中多功能糖蛋白，TN-C通过与细胞表面受体结合上调基质金属蛋白酶表达，导致细胞外基质降解，参与动脉粥样硬化进程[5，6]，推测sST2、TN-C对MHD患者并发心血管事件有一定预测价值。为此,我们对MHD患者血清sST2、TN-C水平与并发心血管事件的关系进行探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2019年2月本院血液透析中心收治的MHD患者183例，纳入标准：①符合《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》中相关诊断标准[7]；②规律透析，MHD治疗时间≥3年；③年龄18岁以上。排除标准：①合并冠心病、既往发生心血管事件病史；②合并严重肝功能障碍、甲状腺疾病、免疫性疾病；③合并恶性肿瘤、急慢性感染；④中途放弃治疗，失联者。患者均定期进行MHD治疗，采用瑞典Gambro AK200S血液透析机和中空纤维透析器进行透析，透析液采用碳酸氢盐溶液，血流量200～250 mL/min，流速500 mL/min，低分子肝素用量3 000～5 000 IU，透析频率3次/周，1次4 h。根据治疗期间是否发生心血管事件将患者分为心血管事件组(72例)和对照组(111例)，心血管事件定义为MHD治疗期间发生的心肌梗死、心力衰竭、心律失常及心源性死亡等。本研究获得本院伦理委员会批准。患者或其家属签署知情同意书。

1.2 相关资料收集 收集患者社会人口学(年龄、性别)、原发病(慢性肾小球肾炎，高血压肾病，糖尿病肾病，多囊肾)、透析时间、血生化指标[TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb)、钙离子(Ca2+)、磷、甲状旁腺激素(PTH)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)]、超声心动图指标[左心室收缩末内径(LVESD)、左心室舒张末内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)]、记录透析间期体质量增长率、低血压发生率。BUN、SCr、UA、TG、TC、TP、Alb、LDL-C、HDL-C采用雅培C8000全自动生化仪检测，Hb采用西门子ADVIA2120全自动血细胞分析仪检测，Ca2+、磷、PTH采用酶联免疫吸附试验检测。超声心动图指标采用美国GE Vivid E9 心脏超声诊断仪参照美国超声心动图指南测量。

1.3 血清sST2、TN-C检测 受试者均入院后24 h内采集清晨空腹12 h以上静脉血5～10 mL，注入促凝试管待血液凝固取上层液于离心管(排除乳糜血标本)，置于TDZ4-WS低速自动平衡离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)4 ℃ 3 000 r/min离心15 min(离心半径10 cm)，取血浆保存于-70 ℃低温冰箱(日本三洋电器股份有限公司)，48 h内完成待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清sST2、TN-C水平，仪器为瑞士Hamilton FAME全自动酶联免疫分析仪，试剂盒购自美国R&D公司。本研究所有检验项目均由我院检验中心完成，板内、板间变异系数<10.00%，实验室操作均按说明书流程进行。

2 结果

2.1 两组相关资料比较 心血管事件组和对照组年龄分别为(59.35±5.35)、(51.24±2.17)岁，透析时间分别为(45.65±4.12)、(40.12±3.26)个月，TC分别为(5.02±0.53)、(4.96±0.50)mmol/L，LDL-C分别为(4.15±1.35)、(2.35±0.64)mmol/L，Ca2+分别为(2.35±0.15)、(1.95±0.13)mmol/L，PTH分别为(356.24±61.25)、(315.26±34.07)ng/L，透析期间体质量增长率分别为(5.23±1.27)%、(4.01±0.95)%，透析期间低血压发生率分别为56.94%(41/72)、25.23%(28/111)，心血管事件组和对照组男性占比分别为68.06%(49/72)、63.96%(71/111)，原发疾病慢性肾小球肾炎占比分别为20.83%(15/72)、17.12%(19/111)，高血压肾病占比分别为40.28%(29/72)、37.84(42/111)，糖尿病肾病占比分别为29.17%(21/72)、32.43%(36/111)，多囊肾占比分别为9.72%(7/72)、12.61%(14/111)；高血压占比分别为47.22%(34/72)、37.84%(42/111)，糖尿病占比分别为36.11%(26/72)、31.53%(35/111)，高脂血症占比分别为41.67%(30/72)、33.33%(37/111)；Hb分别为(84.12±3.26)、(84.46±3.32)g/L，BUN分别为(24.13±3.26)、(23.98±3.25)mmol/L，Scr分别为(681.24±52.31)、(680.45±51.49)μmol/L，TP分别为(63.25±2.46)、(63.95±2.53)g/L，Alb分别为(35.16±3.01)、(35.76±3.12)g/L，PFG分别为(6.35±1.02)、(6.21±1.05)mmol/L，TC分别为(5.02±0.53)、(4.96±0.50)mmol/L，TG分别为(1.95±0.42)、(1.92±0.41)mmol/L，HDL-C分别为(1.23±0.12)、(1.20±0.13)mmol/L，磷分别为(1.82±0.16)、(1.79±0.13)mmol/L，LVESD分别为(32.16±3.04)、(32.04±2.91)mm，LVEDD分别为(49.53±3.56)、(48.62±3.16)mm，LVEF分别为(0.53±0.16)%、(0.51±0.14)%，两组以上指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 两组血清sST2、TN-C水平比较 心血管事件组和对照组血清sST2水平分别为(35.24±6.42)、(25.52±3.24)ng/mL，血清TN-C水平分别为(93.26±19.52)、(64.16±6.35)μg/L，心血管事件组血清sST2、TN-C水平高于对照组(P均<0.05)。

2.3 影响MHD患者发生心血管事件的危险因素 以MHD患者透析期间是否发生心血管事件为因变量(1=心血管事件，0=未发生心血管事件)，年龄、透析时间、TC、LDL-C、Ca2+、PTH、透析期间体质量增长率、透析期间低血压(赋值：1=是，2=否)、sST2、TN-C为自变量，建立多元Logistic回归模型，校正年龄、性别混杂因素，最终透析期间低血压、sST2、TN-C水平均与心血管事件的发生独立相关(P均<0.01)，见表1。

表1 影响MHD患者发生心血管事件的多元Logistic回归分析

2.4 sST2、TN-C预测MHD患者发生心血管事件的价值 ROC曲线分析结果显示，sST2、TN-C水平预测MHD患者发生心血管事件的最佳截断值(cut-off)为31.68 ng/mL、80.95 μg/L，sST2、TN-C、sST2+TN-C预测MHD患者发生心血管事件的曲线下面积(AUC)分别为0.790(95%CI：0.723～0.858，P<0.01)、0.771(95%CI：0.701～0.841，P<0.01)，0.933(95%CI：0.892～0.973，P<0.01)。sST2+TN-C大于单独sST2、TN-C(Z分别为2.326、2.409，P均<0.05)，sST2、TN-C、sST2+TN-C预测MHD患者发生心血管事件的效能见表2。

表2 sST2、TN-C、sST2+TN-C预测MHD患者发生心血管事件的效能(%)

3 讨论

慢性肾病是全球日益严重的公共卫生问题，全球约10%以上的人口患有慢性肾病，至少200万终末期肾病患者接受透析治疗。尽管透析技术不断进步，但病死率并未得到较大改善，接受血液透析终末期肾病患者的心血管疾病发病率和病死率比一般人群高10～30倍[2]。同普通人群一样，年龄、高血压、糖尿病、高脂血症是MHD患者并发心血管疾病的危险因素之一，但典型心血管危险因素不足以准确预测CKD患者的心血管危险。

ST2是IL-1受体家族成员，广泛表达于巨噬细胞、肥大细胞、辅助性T细胞2(Th2)、心肌细胞等，sST2是ST2可溶性形式和重要亚型之一[8]。sST2无跨膜和细胞内结构，可释放至细胞外入血。IL-33是IL-1家族成员，是ST2特异性配体，通过膜受体ST2可激活肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等产生Th2细胞因子，参与炎症反应。在病原体感染、损伤应激下，IL-33广泛释放和分泌，sST2作为IL-33诱饵受体，可竞争性与IL-33结合，产生炎症反应和免疫应答[9]。研究显示，IL-33/ST2信号通路参与感染、肺炎、哮喘、心肌梗死、心力衰竭等疾病发病和发展[10，11]，因此推测sST2可能参与MHD患者并发心血管病的过程。本研究发现，心血管事件组血清sST2水平高于对照组，Logistic回归分析sST2水平升高与MHD并发心血管事件独立相关，验证了sST2参与MHD并发心血管事件的推测。何剑等[12]报道显示，sST2升高MHD患者心血管病发生率高于sST2降低患者，5年总生存率低于sST2降低患者。sST2参与MHD患者心血管事件的机制：MHD普遍存在微炎症反应[13]，炎性因子水平升高可刺激巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞释放sST2，sST2可能通过IL-33/ST2信号通路介导血管炎症反应，促使冠状动脉斑块产生和动脉粥样硬化性疾病发病[10]。同时sST2水平升高可加剧心肌成纤维细胞及心肌细胞炎症反应损伤，导致心力衰竭[14]。

TN-C一种大型的六聚体细胞外基质糖蛋白，与细胞表面受体、基质蛋白结合后具有抗细胞黏附、上调基质金属蛋白酶表达、调控炎性反应等多种功能，在胚胎发育、创伤修复、神经再生细胞生长分化、迁移凋亡等多种生理过程发挥主要作用[15]。TN-C与内膜增生关系密切，其在动脉粥样硬化斑块内呈高表达，尤其是富含脂质和炎性细胞的不稳定斑块[16]，动脉粥样硬化是心血管疾病的主要发病基础，推测TN-C可能在MHD并发心血管疾病中扮演重要角色。本研究发现，心血管事件组血清TN-C水平高于对照组，TN-C水平升高与MHD患者并发心血管事件独立相关。TN-C参与MHD患者并发心血管事件的机制尚不清楚， TN-C可能通过与细胞表面受体结合上调基质金属蛋白酶表达，导致细胞外基质降解，削弱斑块稳定性[17]，导致心血管疾病的发生。炎症反应贯穿动脉粥样硬化过程的始终，TN-C与TLRs结合通过髓样分化因子88信号传导途径激活，激活核转录因子-κB信号通路，增加促炎基因转录和表达，导致肿瘤坏死因子-α、IL-1β和IL-6等促炎症因子释放，放大炎症反应[18]，加剧MHD患者冠状动脉粥样硬化进程。

本研究ROC曲线分析结果表明，sST2、TN-C对MHD患者并发心血管事件均有一定预测价值，联合sST2、TN-C可提高预测效能，提示伴血清sST2、TN-C水平升高的MHD患者有较高的心血管事件发病风险。本研究Logistic回归分析结果显示，透析期间低血压的发生与MHD患者并发心血管事件风险有关。临床对于血清sST2、TN-C水平升高、透析期间低血压频发患者应高度警惕心血管事件风险，加强临床干预，稳定血压，降低心血管疾病发生率。

综上所述，MHD患者血清sST2、TN-C水平升高，二者可作为MHD并发心血管事件预测的辅助指标。