Atezolizumab在广泛期小细胞肺癌治疗中的应用价值

【摘要】肺小细胞癌是一种以恶性程度高，生长速度快，预后差为特点的恶性肿瘤。长期以来，化疗和放疗一直是肺小细胞癌主要的治疗方法，依托泊苷与铂类药物（顺铂或卡铂）联合化疗是其主要的治疗模式。近年来，随着对肺小细胞癌生物学认识的不断深入以及现有的化疗模式并不能改善生存获益问题的凸显，各类新型药物逐渐被开发出来并应用于临床，其中免疫检查点抑制剂取得了令人鼓舞的进展，以程序性细胞死亡配体1（PD-L1）为抗原的单克隆抗体Atezolizumab已经在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的联合化疗中位于一线位置。本文结合近年来国内外文献，就Atezolizumab在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的价值进行综述。

【关键词】广泛期小细胞肺癌;免疫检查点抑制剂;PD-1 PD-L1;Atezolizumab

【中图分类号】R734.2      【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.14.267

前言

小细胞肺癌（SCLC）是一种神经内分泌起源的侵袭性癌症，与吸烟密切相关。其病理生理学难以捉摸，在过去的几十年中患者的预后基本都很差，治疗效果的改善也很小，是美国国家癌症研究所指定的顽固性恶性肿瘤[1]。由于治疗选择有限，目前广泛期小细胞肺癌的5年生存率仅为3–6%左右[2]，寻求更好的治疗药物一直是小细胞肺癌治疗领域亟待解决的难题。近年来，随着免疫检查点抑制剂药物的快速发展，以PD-L1为靶点设计的单抗Atezolizumab被应用于广泛期小细胞肺癌的联合化疗中并取得显著的临床效果。本文就PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗广泛期小细胞肺的基本原理，临床效果和未来的前景进行综述。

1  Atezolizumab的基本原理

2018年James P.Allison和Tasuku Honjo凭借发现了治疗癌症的新方法—免疫调节抑制获得了诺贝尔生理学或医学奖，他们发现PD-1和CTLA-4在免疫功能中起着“刹车”的作用，并提出对免疫检查点进行抑制可以重新激活T细胞并更有效地消除癌细胞[3]，这项发现也正是Atezolizumab的药物原理。

PD-1/PD-L1是人体内一组正常的免疫检查点[4]，PD-1是一种55-kDa的I型跨膜糖蛋白[5]，在肿瘤特异性T细胞上高度表达[6]，PD-L1（B7-H1）是PD-1的配体[7]。PD-L1在多种不同类型的细胞中广泛表达，用于控制组织持续炎症反应后的自身免疫反应，是生理性外周免疫耐受的主要机制。肿瘤细胞正是利用PD-L1作为分子“盾牌”来减弱T细胞的细胞毒性反应，肺癌细胞表面能够表达PD-L1，并能够采用正常细胞免疫耐受的方法与T细胞表面的PD-1结合发出抑制性信号，使其免于T细胞的识别和杀伤造成免疫逃逸[8]。

Atezolizumab是一种单克隆抗编程死亡配体1（PD-L1）抗体，进入人体后能够与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，阻断PD-L1与PD-1之间的抑制信号，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤效应，摧毁肿瘤细胞。另外由于小细胞肺癌的肿瘤细胞具有一定的免疫原性，Atezolizumab能够与之产生反应进一步杀灭肿瘤细胞。

2  Atezolizumab的临床意义

在2016年6月6日至2017年5月31日之间，一项名为IMpower133的Atezolizumab的I期和Ⅲ期临床试验证明了在广泛期小细胞肺癌患者中，在原有的化疗模式中增加Atezolizumab能够延长患者的中位生存期，降低疾病进展速度和死亡风险（实验组中位生存期比对照组多2个月;死亡风险比为0.70;95%的置信区间为0.54至0.91;P=0.007），Atezolizumab可以增强抗肿瘤免疫力，改善目前的治疗性武器库所取得的临床疗效[9]。这是20年来第一项在广泛期小细胞肺癌一线治疗中显示出总体生存改善有临床意义的研究，说明了在诱导期间将Atezolizumab与卡铂和依托泊苷相结合是有益的，而且是改善总体生存率的必要条件，能够超出当前的标准护理水平。2019年Atezolizumab与卡铂和依托泊苷联化疗被正式批准用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗，其新的联合化疗模式也成为了广泛期小细胞肺癌一线治疗的新标准[10]，作为全球首个用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的免疫药物，Atezolizumab在极大程度上促进了免疫类药物的发展。

3  炎症因子对Atezolizumab疗效的影响

尽管Atezolizumab已成为SCLC治疗的主要组成部分，以Atezolizumab联合化疗为代表的免疫疗法也成为近几年最有前途的治疗小细胞肺癌的途径[11]，但它的疗效仍有局限性，例如功效适中且仅限于小部分患者[12]，治疗的总体反应率仍然很低等。影响Atezolizumab疗效的未知因素有很多，既往的研究显示肿瘤微环境对肿瘤的生长和转移有一定的促进作用，而最近的研究结果表明肿瘤微环境中大量细胞因子可以促进免疫逃逸：IFNγ可以通过JAK/STAT和PI3K-AKT信号传导途径诱导PD-L1的表达促进免疫逃逸;TNF-α可以直接增加PD-L1的mRNA和蛋白质水平促进免疫逃逸;IL-6和IL-17也可以分别通过JAK/STAT3和NF-κB信号通路调节PD-L1的表达;一些生长因子，例如EGF，TGF-β和GM-CSF也可以诱导PD-L1的表达并促进免疫抑制的发生。重要的是，大多数这些具有PD-L1诱导能力的细胞因子都是炎症因子[13]。

因此目前很多学者猜测炎性因子诱导PD-L1可能是影响PD-L1/PD-1阻断治疗效率的最重要因素之一。抑制肿瘤微环境中炎症的发生，或抑制某些炎症因子的分泌，对于肿瘤治疗可能具有理想的效果，抗炎药物和atezolizumab的组合可能也会为癌症患者带来更好的治疗效益。笔者认为抗炎药在肿瘤治疗中可以成为一个新的切入点，可以作为PD-L1/PD-1抑制劑在癌症治疗中新的发展方向，但需要临床试验的检验来证明它在联合化疗中的有效性。

4  总结与展望

小细胞肺癌因病情复杂、并发症多、病死率高而成为一种难治性恶性疾病。尽管学者们一直在探索更加有效的方法来治疗小细胞肺癌，但迄今尚无高效的治疗方法。近年来，随着免疫治疗的迅速发展，以atezolizumab为代表的免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌患者的治疗上得到广泛应用并取得积极的效果，这给许多曾经治疗无效的肺癌患者带来了新的希望，目前世界各国许多与肺癌免疫疗法的研究还在不停实验开发中，笔者相信未来在小细胞肺癌治疗方法上更多的新药和新的治疗组合将应用于临床来改善小细胞患者的预后。相信能够看到肺癌被人类攻克的那一天！

参考文献：

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作者簡介：

乔雪晨（2000.01.04-），女，汉族，湖北省襄阳市，本科，学校：大连医科大学，研究方向：肺小细胞癌。