利拉鲁肽对不同体重指数2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪含量及血清FGF-21的影响

王欣 王国君

【摘要】 目的：探究利拉鲁肽对不同体重指数（BMI）2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者肝脏脂肪含量及血清成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）的影响。方法：选取2017年1月-2019年6月包头医学院第二附属医院内分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者100例，按BMI分为A组（BMI≥30 kg/m2，50例）和B组（BMI<30 kg/m2，50例）。两组均给予利拉鲁肽治疗，观察治疗24周前后空腹血糖、血清FGF-21、肝功能、脂肪肝指数（FLI）、HOMA-IR、BMI、HbA1c及肝脏彩超结果等的变化，分析利拉鲁肽对不同体重指数T2DM合并NAFLD患者肝脏脂肪含量的影响。结果：A组治疗前FGF-21水平明显高于B组（P<0.05）;治疗后，A组FGF-21较治疗前下降（P<0.05），B组FGF-21较治疗前升高（P<0.05）。治疗后，两组的FLI、HOMA-IR、BMI、WC、HbA1c、FBG、GGT均较治疗前下降（P<0.05）;A组的?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?GGT、?FLI均高于B组（P<0.05）。肝脏彩超结果显示，A组治疗有效率为98.0%（49/50），高于B组84.0%（42/50），差异有统计学意义（字2=4.4，P<0.05）。结论：BMI≥30 kg/m2的T2DM合并NAFLD患者的血清FGF-21水平明显高于BMI<30 kg/m2;利拉鲁肽可减少不同体重指数T2DM合并NAFLD患者的肝脏脂肪含量，且BMI≥30 kg/m2的患者的治疗效果者更明显，作用机制与其双向调节血清FGF-21水平有关。

【关键词】 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 体重指数 肝脏脂肪含量 FGF-21 利拉鲁肽

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on liver fat content and serum fibroblast growth factor-21 （FGF-21） in patients with different body mass index （BMI） type 2 diabetes mellitus （T2DM） and nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 100 patients with T2DM complicated with NAFLD admitted to the department of Endocrinology of the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College from January 2017 to June 2019 were selected， they were divided into group A （BMI<30 kg/m2， 50 cases） and group B （BMI≥30 kg/m2， 50 cases）. Both groups were treated with Liraglutide， and the changes in fasting blood glucose， serum FGF-21， liver function， fatty liver index （FLI）， HOMA-IR， BMI， HbA1c before and after 24 weeks treatment， and liver color doppler ultrasound of treatment were observed. The effect of Liraglutide on liver fat content in patients with T2DM and NAFLD with different body mass index was analyzed. Result： Before treatment， FGF-21 level in group A was significantly higher than that in group B （P<0.05）; after treatment， FGF-21 in group A decreased compared with that before treatment （P<0.05）， FGF-21 was higher in group B than that before treatment （P<0.05）. After treatment， FLI， HOMA-IR， BMI， WC， HbA1c， FBG， GGT decreased in both groups compared with those before treatment （P<0.05）; ?WC， ?FBG， ?HbA1c， ?HOMA-IR， ?TG， ?GGT， ?FLI of group A were all higher than those of group B （P<0.05）. The liver color ultrasound results showed that the effective rate of group A was 98.0% （49/50）， higher than 84.0% （42/50） of group B， the difference was statistically significant （字2=4.4， P<0.05）. Conclusion： Serum FGF-21 level of T2DM patients with NAFLD with BMI≥30 kg/m2 is significantly higher than that of BMI<30 kg/m2. Liraglutide can reduce the liver fat content in patients with different body mass index T2DM complicated with NAFLD， and the therapeutic effect is more obvious in patients with BMI≥30 kg/m2， and the mechanism of action is related to two-way regulation of serum FGF-21 level.

[Key words] Type 2 diabetes Non-alcoholic fatty liver disease Body mass index Liver fat content Serum fibroblast growth factor-21 Liraglutide

First-authors address： Baotou Medical College， Baotou 014040， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.008

近年来，T2DM合并NAFLD的检出率越来越高。研究表明，FGF-21对肝脏有重要的保护作用，其通过增加长链脂肪酸活化、β-氧化，减轻肝细胞脂肪酸积累，减少肝脏脂肪含量[1]。利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，除具降糖、减重、调脂作用外，近年在动物研究中发现利拉鲁肽可通过调控FGF-21水平减少糖尿病大鼠肝脏脂质含量[2-3]，但具体机制未明。本研究通过观察不同体重指数T2DM合并NAFLD患者利拉鲁肽治疗24周前后，血清FGF-21水平、FLI、肝脏彩超及糖脂代谢指标的变化，旨在评价利拉鲁肽对不同体重指数T2DM合并NAFLD的治疗效果，探讨其可能的机制，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年6月包头医学院第二附属医院内分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者100例。糖尿病按1999年WHO糖尿病诊断标准，NAFLD按中华医学会肝脏病学分会2010非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）。入选标准：诊断为T2DM的患者;BMI>25 kg/m2;HbA1c 7.0%～11.0%;稳定剂量二甲双胍（1.5～2.0 g/d）治療≥3个月，单药或与其他口服降糖药联用。排除标准：已使用胰岛素、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂;长期饮酒史;合并病毒性肝炎、药物性肝损、自身免疫性肝病等;糖尿病急性并发症;肝肾功能失代偿者。所有入选者按BMI分为A组（BMI≥30 kg/m2，50例）和B组（BMI<30 kg/m2，50例）。本研究在本组专家督导下进行，研究方案经医院伦理审查委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均在入组前二甲双胍治疗剂量的基础上，给予利拉鲁肽（生产厂家：诺和诺德中国制药有限公司，批准文号：国药准字J20160037，规格：3 mL︰18 mg）治疗，第1周0.6 mg，1次/d，皮下注射;第2周1.2 mg，1次/d，皮下注射;第3周1.8 mg，1次/d，皮下注射;疗程24周，根据血糖情况联合促泌剂和/或α-糖苷酶抑制剂。

1.3 观察指标与评价标准 （1）测量并记录两组患者治疗前后空腹状态下身高、体重、腰围（WC）并计算BMI。（2）采空腹静脉血测血糖、血脂、肝功能、HbA1c、C肽、FGF-21等指标。血浆葡萄糖测定采用葡萄糖氧化酶法;胰岛素测定采用化学发光法;血脂测定采用生化酶法;血清FGF-21采用ELISA法。根据以上指标计算HOMA-IR和FLI，HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰岛素）/22.5;FLI=[e0.953×ln（TG）+0.139×BMI+0.718×ln（GGT）+0.053×腰围-15.745]/[1+e0.953×ln（TG）+0.139×BMI+0.718×ln（GGT）+0.053×腰围-15.745]×100。（3）两组患者治疗前后均行肝脏彩超检查，记录肝脏形态、大小、回声，根据2006版《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》将非酒精性脂肪肝分为轻、中、重度[4]。治疗24周后评价治疗效果，肝脏彩超显示脂肪肝程度减轻者为有效，计算有效率。

1.4 统计学处理 所有数据均采用SPSS 25.0统计软件处理。正态分布的计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;非正态分布的资料采用M（P25，P75）表示，比较采用秩和检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 A组：男28例，女22例，平均年龄（46.5±11.1）岁，病程3.6（0.5，9.0）年;B组：男26例，女24例，平均年龄（47.6±10.8）岁，病程3.4（0.3，8.5）年。两组患者年龄、性别、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后各项指标变化情况比较 治疗前，两组的FBG、HbA1c、TG、TC、LDL、ALT及GGT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。A组治疗前的FGF-21水平明显高于B组（P<0.05）;治疗后，A组FGF-21水平较治疗前下降（P<0.05），B组FGF-21水平较治疗前升高（P<0.05）;两组治疗后BMI、WC、FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL、ALT、GGT、FLI水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后各项指标降幅比较 两组治疗前后各项指标均有显著变化，比较两组降幅值?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?GGT、?FLI，A组较B组均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗后肝脏彩超结果比较 A组治疗有效率为98.0%（49/50），高于B组的84.0%（42/50），差异有统计意义（字2=4.4，P<0.05）。

3 讨论

NAFLD是指除外酒精及其他明确肝损伤因素造成的肝脏脂肪异常蓄积的病理综合征[5]，其发病与胰岛素抵抗及脂质代谢异常密切相关[6]，最终进展为肝硬化，甚至肝癌。糖尿病合并脂肪肝的发生率也呈明显上升趋势，占糖尿病人数的60%～80%[7]，胰岛素抵抗可能是T2DM和NAFLD共同的发病机制[8]。T2DM患者胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症，激活类固醇调节因子结合蛋白-1c（SREBP-1c），其通过活化脂肪合成基因的转录水平调节甘油三酯和胆固醇的合成;抑制脂肪酸的线粒体氧化，促进肝脏脂质合成。NAFLD患者肝脏中过剩的脂质进入胰腺，激活核因子-κB（NF-κB）致胰腺炎症反应、抑制胰岛素产生及促进氧自由基产生，使胰岛素受体减少、活性降低，促进T2DM进展[9]。故T2DM与NAFLD互为因果，加大了T2DM合并NAFLD患者的治疗难度。

FGF-21主要在肝脏表达，分泌到血液、胰腺及脂肪组织[10]。FGF-21通过增加长链脂肪酸活化、β-氧化，促进脂肪酸处理，减轻脂毒性及NAFLD进展[1]。FGF-21可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，调控糖脂代谢[11]。故从FGF-21水平解决T2DM合并NAFLD患者血糖及肝脏脂肪含量问题是可行的。利拉鲁肽是一种长效GLP-1类似物，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，抑制食欲、延缓胃排空，发挥降糖减重作用。研究表明，肝脏特异性cAMP反应原件结合蛋白（CREBH）和过氧化物酶增殖物激活受体α（PPARα）对脂质代谢有重要协同作用[12]。而FGF-21是PPARα下游目标基因，GLP-1可通过激活PPARα调节FGF-21的表达。因此利拉鲁肽有望成为治疗T2DM合并NAFLD的有效药物。

研究表明，肥胖患者血清FGF-21水平高于非肥胖患者，单纯脂肪肝及糖尿病合并脂肪肝患者血清FGF-21水平明显高于正常人，FGF-21的升高是肝脏对脂毒性应激的生理适应，增加了肝脏脂肪酸的转化，是一种代偿升高[1]。本研究结果显示，治疗前，A组FGF-21水平明显高于B组（P<0.05）;且治疗后A组FGF-21水平较前下降（P<0.05）;而B组FGF-21水平较前升高（P<0.05）。再次证实了上述结果，同时也提示肥胖组患者可能存在FGF-21抵抗，利拉鲁肽治疗可以改善FGF-21抵抗，从而导致其血清FGF-21水平下降;利拉鲁肽可使BMI<30 kg/m2患者肝脏代偿性合成更多的FGF-21，从而导致其血清FGF-21水平上升。故利拉鲁肽对不同体重指數T2DM合并NAFLD患者，具有双向调节血清FGF-21水平的作用。FGF-21抵抗可能的机制是糖脂代谢紊乱情况下，肝脏和脂肪组织中的β-Klotho和FGFR1c受体表达显著下降，FGF-21靶基因诱导受损导致FGF-21受体及受体后信号通路作用缺陷所致[13-15]。本研究结果显示，A组的?BMI、?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?TC、?FLI均较B组明显升高（P<0.05）;肝脏彩超结果显示，A组有效率明显高于B组（字2=4.4，P<0.05），提示利拉鲁肽除具有良好的降糖作用，还可有效治疗不同体重指数患者的NAFLD，且BMI≥30 kg/m2者效果更明显。

综上所述，FGF-21作为一种新型代谢调节因子，在T2DM合并NAFLD的治疗发挥重要的作用，利拉鲁肽对不同体重指数T2DM合并NAFLD患者，具有双向调节血清FGF-21水平作用，可降低BMI≥30 kg/m2者的血清FGF-21水平，减轻FGF-21抵抗状态;升高BMI<30 kg/m2者的血清FGF-21水平。利拉鲁肽通过调控血清FGF-21水平，降低FLI，发挥治疗NAFLD的作用，其疗效对BMI≥30 kg/m2的患者更明显。

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（收稿日期：2020-02-04） （本文编辑：张爽）