甲氨蝶呤联合雷公藤多苷对中老年类风湿关节炎患者的疗效及对金属蛋白酶-3 的影响

雷尚文 周淑红 李子佳 王慧娟 杨栋

甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性滑膜炎为主要病变的系统性疾病，目前病因未明，可发生于任何年龄，高发年龄为40～60 岁［1］。该病以手、足小关节受累多见，常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，严重者可导致关节功能丧失、强直、畸形或不同级别的残疾［2-3］，给患者带来极大的伤害及痛苦，是我国人群丧失劳动力与致残的主要疾病之一，病情持续进展，会造成多系统及多器官病变，严重影响患者正常生活和工作。该病以慢性多关节滑膜炎、骨及软骨破坏为特征，关节滑膜炎及关节外组织血管炎为其病理基础，若不及时有效治疗，极易形成侵袭性血管翳。目前国内除常规炎症指标外，尚缺乏RA 早期预测及疗效评估的有效客观指标。基质金属蛋白酶3（MMP-3）是参与细胞外基质降解最重要的酶，不仅直接参与软骨破坏，还可激活其他MMPs，形成级联反应，加剧软骨侵蚀以及血管翳形成［4］，可作为RA 早期滑膜损害及骨破坏的预测指标，也是药物疗效评价的有效指标［4-5］。近年来，雷公藤多苷和甲氨蝶呤联合治疗RA 疗效确切，效果理想，在临床应用比较广泛。目前笔者在国内尚未见上述药物联合在中老年RA 人群中疗效评价及对MMP-3 影响相关报道，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年12 月至2018 年 12 月我院就诊的RA 患者中活动期中老年（年龄＞45 岁）RA患者64 例，随机分为对照组和观察组，每组32 例。对照组男 9 例，女 23 例，年龄（66.1±5.9）岁，病程（11.90±5.60）月。观察组男 11 例，女 21 例，年龄（64.5±6.3）岁，病程（12.36±5.20）月。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经患者及家属签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准 同时符合2010 年ACR/EULAR 关于RA 新的分类诊断标准［6，7］和 1987 年美国风湿病学会制订的类风湿关节炎分类诊断标准。

1.3 纳入标准 符合RA 诊断标准，年龄大于45 岁，且病情处于活动期：病程3 月以上，DAS28 评分＞3.2。

1.4 排除标准 ①对本次治疗药物存在过敏反应及药物禁忌证者。②年龄小于45 岁，有生育需求者。③受试者依从性差，疗程中自行退出者。④临床资料不完整。⑤存在血液疾病及严重心、肝、肾病变和胃、十二指肠溃疡病史的患者；⑥神志或精神意识障碍。⑦研究前1 个月使用过免疫抑制剂的患者。

1.5 治疗方法 观察组给予甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司生产，2.5mg×16 片）10mg，1 次/周，口服；雷公藤多苷（湖南千金协力药业有限公司生产，10mg×60 片）20mg，3 次/日，口服。对照组仅给予甲氨蝶呤，10mg，1次/周，口服，并辅以叶酸、钙剂、胃黏膜保护剂等对症治疗。若无不适，24 周内各药剂量保持不变。

1.6 观察指标

1.6.1 临床及实验室检查指标。①晨僵时间；②28 个压痛关节数（TJC28）；③28 个肿胀关节数（SJC28）；④血沉（ESR）及C 反应蛋白（CRP）；⑤关节滑膜厚度；⑥MMP-3 及金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）。

1.6.2 疗效指标。①DAS28 评分。②关节滑膜厚度变化。③急性时相反应物：ESR、CRP、MMP-3。

1.6.3 不良反应。包括胃肠道反应，转氨酶升高，感染，白细胞减少等，及时了解患者临床症状并每月检测血常规、肝肾功能，记录药物的不良反应。

1.7 统计学方法 采用SPSS 17.0 软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t 检验；计数资料采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状改善情况比较 治疗24周后，晨僵时间、SJC28、TJC28、DAS28 评分均有明显改善，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组间上述各临床指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

2.2 两组治疗前后炎症指标改善情况 治疗24 周后，血沉及C 反应蛋白均有明显改善，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组间血沉及C反应蛋白比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后患者肌骨超声下膝关节及腕关节滑膜增生情况比较 两组治疗前患者膝关节及腕关节滑膜厚度比较无统计学差异（P＞0.05），治疗后两组患者膝关节及腕关节滑膜厚度均低于治疗前，且观察组治疗后患者膝关节及腕关节滑膜厚度低于对照组，差异均有统计学差异（P＜0.05）。见表3。

表1 两组治疗前后临床症状改善情况比较（）

表1 两组治疗前后临床症状改善情况比较（）

注：同组治疗前后相比，*P＜0.05

组别 n 时间 晨僵时间（min） SJC28（个） TJC28（个） DAS28 评分（分）对照组 32 治疗前 149.34±18.84 14.60±2.96 13.35±2.00 6.02±0.25治疗后 60.31±11.91* 2.79±1.17* 2.79±1.17* 3.66±0.33*观察组 32 治疗前 154.66±14.87 14.28±2.65 13.33±1.58 5.95±0.18治疗后 32.03±8.49* 1.65±1.17* 1.23±0.97* 2.50±0.41*t 10.938 4.474 7.199 15.244 P＜0.00 ＜0.00 ＜0.00 ＜0.00

表2 两组治疗前后炎症指标改善情况比较（）

表2 两组治疗前后炎症指标改善情况比较（）

注：同组治疗前后相比，*P＜0.05

组别 n 时间 ESR（mm/h） CRP（mg/L）对照组 32 治疗前 60.06±8.11 38.16±5.66治疗后 32.37±6.63* 15.59±3.23*观察组 32 治疗前 58.75±6.39 36.72±3.94治疗后 19.00±2.78* 11.63±2.04*t 10.520 5.872 P＜0.00 ＜0.00

2.4 两组治疗前后MMP-3、TIMP-1 情况比较 两组治疗前 MMP-3、TIMP-1 比较无统计学差异（P＞0.05），治疗后两组患者MMP-3 均低于治疗前，且观察组治疗后患者MMP-3 低于对照组，差异有统计学差异（P＜0.05），观察组及治疗组TIMP-1 在治疗前后变化无统计学差异（P＞0.05）。见表4。

2.5 两组药物不良反应发生率比较 两组患者不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。由于药物不良反应均较轻，经对症处理后，不影响继续治疗。见表5。

表3 两组治疗前后患者关节滑膜厚度变化比较（mm，）

表3 两组治疗前后患者关节滑膜厚度变化比较（mm，）

注：同组治疗前后相比，*P＜0.05

组别 n（对） 时间 腕关节 膝关节对照组 32 治疗前 7.62±1.01 7.72±0.63治疗后 3.97±0.82* 3.88±0.61*观察组 32 治疗前 7.50±1.08 7.59±0.80治疗后 2.84±0.77* 2.75±0.62*t 5.660 7.309 P＜0.00 ＜0.00

3 讨论

RA 以间质大量炎性细胞浸润，滑膜衬里细胞以及微血管增生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏为主要病理改变。大多数RA 患者因诊断不及时，错过最佳治疗时期，最终导致病情进展［8］。研究发现，肌骨超声可清晰显示关节滑膜厚度、关节积液及血液流动信息，可发现关节及滑膜早期病变，并可了解关节骨质破坏程度，为RA 临床早期诊断及治疗效果评估提供有效依据［9］。

表5 两组不良反应发生率比较（例）

MMP-3 属基质金属蛋白酶家族，是参与细胞外基质降解最重要的酶，在RA 患者关节骨、软骨及细胞外间质的降解中均扮演重要角色，不仅可促进炎症因子的大量分泌，加重RA 炎症反应，还可激活其他MMPs，形成级联反应，参与和加剧软骨侵蚀以及血管翳形成［4，10，11］。研究表明，无论在RA 早期阶段还是晚期阶段，RA 活动期患者血清中MMP-3 水平均会升高，MMP-3 可作为预测RA 早期滑膜损害及骨破坏的指标，也可作为评估病情活动及评价药物疗效的有效指标［12］。TIMP-1是MMP-3 的特异性抑制剂，在组织体液的巨噬细胞和结缔组织细胞中普遍存在，TIMP-1 主要抑制活化的MMP-3，从而对RA 滑膜血管侵袭起到抑制作用。TIMP-1 氨基酸末端的半胱氨酸残基可与活化的MMP-3 锌离子活化中心 1∶1 结合成 MMP-TIMP 复合物，抑制 MMP-3 的活性［4］，调节 MMP-3 所致的滑膜细胞炎性浸润及血管入侵，从而调控MMP-3 的炎症损伤临床结局［4，13］。

甲氨蝶呤是目前公认的治疗RA 有效的免疫抑制剂，是RA 治疗的锚定药物，可通过减弱二氢叶酸还原酶活性，抑制尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，阻止免疫细胞遗传因子 DNA 的合成，从而抑制 RA 的进展［14，15］。临床研究表明，单一用药很难达到满意的治疗效果。雷公藤多苷是我国首创从雷公藤根中提取的治疗RA 的有效药物，有类固醇样效应，而无类固醇样副作用，具有抗炎作用及免疫抑制作用，且不影响患者体内类固醇的分泌。其不仅能抑制免疫反应，而且能抗炎止痛，药效快，疗效确切［14，16］，临床应用较普遍。

本研究发现，甲氨蝶呤联合雷公藤多苷治疗中老年RA 活动期患者，可显著改善SJC28 及TJC28，血沉、C-反应蛋白等炎症指标明显下降，关节滑膜厚度和关节滑膜血流变化明显好转，病情活动趋于稳定，且上述各项指标改善优于单用甲氨蝶呤组。两组药物治疗前后对比血液系统、肝肾毒副作用及感染风险等不良反应未见明显增加。由于雷公藤多苷有明显生殖系统毒副作用，本研究排除育龄期病人，以中老年活动期RA为观察对象，避免雷公藤多苷的生殖毒性。

研究结果表明，MMP-3 可作为RA 病情活动及药物疗效观察的有效指标，配合血沉、C 反应蛋白、DAS28、肌骨超声等指标可更好评估RA 病情及药物疗效。甲氨蝶呤联合雷公藤多苷治疗中老年RA 能够发挥两种不同药物功效，可更好缓解关节肿痛，减轻滑膜炎症，提高临床疗效，改善患者预后，不明显增加中老年患者毒副作用，是治疗中老年RA 一种安全有效的方案，值得临床推广应用。