依泽替米贝联合阿托伐他汀钙片对2型糖尿病合并动脉粥样硬化的疗效

汤秀敏，史晓阳，徐颖

(1.新郑国际机场急救中心，河南 郑州 450000；2.河南省人民医院 内分泌科，河南 郑州 450003；3.中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院 药剂科，河南 郑州 450000)

随着我国经济的高速发展，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病率也呈快速增长趋势。T2DM是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题[1]。T2DM患者大多血脂代谢异常，常常合并有动脉粥样硬化。本研究应用依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗T2DM合并动脉粥样硬化患者，探讨其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年8月至2019年7月河南省人民医院诊断明确的病情稳定的106例T2DM合并动脉粥样硬化患者，采用随机数表法将患者分为两组，观察组53例，对照组53例。对照组男29例，女24例，年龄44～75岁，平均(61.6±8.45)岁，糖尿病病程3～18 a，平均(7.54±1.78)a，合并高血压41例，合并冠心病21例；观察组男28例，女25例，年龄43～76岁，平均(62.1±7.98)岁，糖尿病病程2～19 a，平均(7.63±1.87)a，合并高血压39例，合并冠心病22例。两组患者在年龄、性别、病情程度及合并症上相比，差异无统计学意义(P>0.05)。(1)纳入标准：①符合世界卫生组织规定的2型糖尿病(2006)诊断标准[2]；②颈动脉彩超检查显示颈动脉内中膜厚度1.5 mm以上并动脉粥样斑块；③患者及家属知情同意并签署知情同意书。(2)排除标准：①Ⅰ型糖尿病；②存在糖尿病急性并发症；③有难以控制的心脑血管疾病；④近3个月服用过其他降脂药物；⑤有恶性肿瘤。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法两组患者均接受糖尿病知识教育、运动治疗、血糖监测和药物治疗(口服降糖药或注射胰岛素)等规范化治疗。(1)对照组在此基础上口服阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，批准文号H20051407)，每次10 mg，每日1次，治疗6个月。(2)观察组在上述基础上加服依泽替米贝片(广东宝康药业有限公司，批准文号H20130837)，每次10 mg，每日1次，治疗6个月。

1.3 评估方法(1)治疗前后分别用全自动生化仪测定血清甘油三酯(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。(2)治疗前后用彩超检查双侧颈动脉，选用颈总动脉分叉处近心端能清晰显示内膜中层的部位测定颈动脉内膜中层厚度(carotid intima - media thicknessc，cIMT)和颈动脉内膜斑块最大厚度(多发斑块时取斑块最大厚度值)。(3)治疗过程中观察不良反应，治疗前、治疗2个月、治疗4个月和治疗结束时各进行1次血常规、尿常规、肝功能、肾功能和床边心电图检查。

2 结果

2.1 血脂两组患者治疗前血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血清TG、TC、LDL-C水平较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前升高，观察组TG、TC、LDL-C水平较对照组低，HDL-C水平较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组血脂比较

2.2 cIMT和斑块厚度两组患者治疗前cIMT和斑块厚度差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组cIMT、斑块厚度小于治疗前，观察组cIMT、斑块厚度小于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 不良反应两组均未出现严重不良反应。观察组有1例患者在用药后出现红色皮疹，1例出现轻度上腹部不适，不良反应发生率为3.77%(2/53)；对照组有1例出现恶心呕吐，1例患者出现谷丙转氨酶轻度升高，不良反应发生率为3.77%(2/53)。两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 治疗前后两组cIMT和斑块厚度比较

3 讨论

糖尿病是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所致，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭，尤其是糖尿病患者血管内膜会发生变化，出现动脉粥样硬化斑块，进一步加重心脑血管疾病。随着我国人口老龄化和生活方式的改变，肥胖率上升，糖尿病患病率快速升高[1]。

动脉粥样硬化是动脉硬化血管病中最常见的一种，可继发性引起斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成，近年来其临床发病年龄有年轻化趋势。研究显示，T2DM患者中动脉粥样硬化发病率较非糖尿病者高出数倍，且病变进展迅速，同时动脉粥样硬化患者糖耐量减低十分常见，与动脉粥样硬化的发生有密切关系[1,3]。

依泽替米贝是一类新型胆固醇吸收抑制剂，对小肠和肝脏胆固醇的合成无直接影响，与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白具有极高的亲和力，可选择性地抑制胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中胆固醇水平，增加血液中胆固醇清除率，抑制外源性胆固醇转运至淋巴，与未合并糖尿病的患者相比，糖尿病患者从依泽替米贝中获益更多。阿托伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，不仅能够降低血脂，还具有抑制血小板聚集、保护内皮细胞，延缓动脉粥样硬化进展的作用[4-6]。阿托伐他汀目前已广泛应用于临床，主要作用部位是肝脏，具有良好的调脂作用，并具有改善内皮功能、保护内皮细胞以及抑制内皮炎症、抗氧化、防血栓形成等作用，可延缓动脉粥样硬化进程，提高已形成斑块的稳定性。依泽替米贝对内源性胆固醇无抑制作用，他汀类药物是减少肝脏合成胆固醇，故两药联用有协同降低胆固醇的作用，可联合降低内膜中层厚度和斑块厚度[7-8]。

本研究结果显示，依泽替米贝联合阿托伐他汀能有效降低血清TG、TC、LDL-C水平，提升HDL-C水平，改善颈动脉内膜中层厚度和斑块厚度，治疗过程中两组均未发生严重不良反应，这与其他研究者的结果[9-11]一致。依泽替米贝抑制肠道对胆固醇的吸收、促进胆固醇的代谢，与他汀类药物具有良好的协同作用，可进一步降低血脂水平，改善患者内皮功能障碍，减轻患者炎症反应及氧化应激状态，有效改善T2DM诱导的动脉粥样硬化的发展，且患者不良反应轻微，与对照组类似，患者均耐受良好。

综上所述，对于T2DM合并动脉粥样硬化患者，在阿托伐他汀钙片基础上加用依泽替米贝可进一步降低其血脂水平，减轻动脉粥样硬化的程度和斑块厚度，有较好的临床应用价值。