由1例亚急性皮肤型红斑狼疮引发对不完全型红斑狼疮的思考

崔文悦　李海波

【摘要】 通过对1例亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）复发病例的预后指导， 产生对目前国内现有红斑狼疮以皮肤组织病理特异性皮损为依据分类诊断的质疑， 由于皮肤科特有的诊断特点， 对有严重器官受累进展可能性的患者不利。因此， 作者引用不完全型红斑狼疮（ILE）这一术语， 尽管国外对不完全型红斑狼疮早有报道， 但国内使用不完全型红斑狼疮的报道罕见， 国外在对不完全型红斑狼疮的研究中纳入的标准差异较大， 近几年对抗核抗体（ANA）≥1∶80阳性标记不完全型红斑狼疮是否能提高不完全型红斑狼疮诊断的研究较多， 作者分析了国内使用不完全型红斑狼疮较少的原因， 并希望国内临床医生尤其是皮肤科医生应用不完全型红斑狼疮一词打破这种局限， 不是直接从国外的不完全型红斑狼疮相关研究数据直接套用， 而是收集不完全型红斑狼疮患者的临床数据、做好跟踪随访等工作， 以便更好地为临床试验和制定更敏感的不完全型红斑狼疮标准的研究提供支持， 分析目前的临床治疗干预措施对不同的不完全型红斑狼疮风险层面管理的合理性， 提升患者的心理弹性， 从而改善患者的预后和生活质量。

【关键词】 亚急性皮肤型红斑狼疮;不完全型红斑狼疮;诊断标准

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.28.073

Thinking about incomplete lupus erythematosus caused by subacute cutaneous lupus erythematosus in 1 case  CUI Wen-yue， LI Hai-bo. Department of Dermatology， Jiamusi University， First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154002， China

【Abstract】 By guiding the prognosis of a recurrent case of subacute cutaneous lupus erythematosus （SCLE）， this paper questions the current classification of lupus erythematosus on the basis of skin histopathological specific lesions in China. Because of the unique diagnostic characteristics of dermatology， it is disadvantageous to the patients with the possibility of serious organ involvement. Therefore， the author quotes the term incomplete lupus erythematosus （ILE）. Although there are early reports on ILE abroad， the report on the use of ILE in China is rare， and the inclusion criteria for incomplete lupus erythematosus are quite different in foreign countries. In recent years， there are many studies on whether the positive marker ILE with antinuclear antibody （ANA） ≥ 1∶80 can improve the diagnosis of incomplete lupus erythematosus. The author analyzes the reasons for the less use of incomplete lupus erythematosus in China. It is hoped that domestic clinicians， especially dermatologists， will use the word incomplete lupus erythematosus to break this limitation， not directly from foreign incomplete lupus erythematosus-related research data， but to collect clinical data of incomplete lupus erythematosus patients and do a good job of follow-up， so as to provide better support for clinical trials and the formulation of more sensitive standards of incomplete lupus erythematosus， and to analyze the rationality of current clinical treatment interventions for the management of different ILE risk levels.

【Key words】 Subacute cutaneous lupus erythematosus; Incomplete lupus erythematosus; Diagnostic criteria

1 临床资料

患者， 女， 42歲， 农民， 因“鼻梁左侧红斑17个月， 双下肢红斑半个月”入院。17个月前无明显诱因于鼻梁左侧出现硬币大小、边界清楚的红色丘疹及斑丘疹于外院门诊就诊， 诊断为“亚急性皮肤型红斑狼疮（subacute cutaneous lupus erythematosus， SCLE）”， 口服硫酸羟氯喹0.2 g/d、外用丁酸氢化可的松0.1%后红斑明显消退， 用药2个月后自行停用硫酸羟氯喹。半个月前患者双下肢近端伸面及内侧出现对称性的红色环状斑丘疹， 按之可褪色， 无瘙痒无压痛， 红斑间皮肤正常。患者为求进一步诊治来本科就诊， 患者自发病以来， 脱发明显， 无明显光过敏， 无眼干、口干， 无口腔溃疡， 无雷诺现象， 无关节疼痛等， 精神情况尚可， 饮食睡眠尚可， 二便正常， 近期体重无减轻。既往身体健康状况良好， 否认高血压、糖尿病、冠心病病史， 否认传染病病史， 否认手术、外伤及输血史。否认流产史。否认家族中类似遗传， 否认食物药物过敏史， 否认吸烟饮酒史。体格检查：一般状况尚可， 皮肤科检查：双下肢近端内侧及伸侧出现对称的境界清楚的环形水肿性的紫红色斑疹， 边缘隆起， 触之有浸润感， 中央消退， 留有色素沉着， 红斑与红斑间的皮肤正常。实验室及辅助检查：皮肤病理活检：基底细胞空泡化， 真皮附属器周围炎细胞灶状浸润， 无明显的角化过度、毛囊角栓， 不除外红斑狼疮。尿常规：正常。血常规：白细胞：5.10×109/L， 单核细胞百分比12.00%， 嗜酸细胞百分比0.40%， 红细胞：4.62×1012/L， 血小板：170×109/L。

血沉：40 mm/h， 类风湿因子（RF）：21.4 IU/ml， 抗核抗体：1∶1000（颗粒型、核仁型）， 抗ENA谱：抗SS-A抗体（+-）， SS-B（-）。免疫球蛋白（Ig）G：20 g/L， IgA、 IgM、C3、C4、C 反应蛋白、梅毒血清均在正常范围内， 抗Sm抗体：（-）， 抗ANCA抗体系列：均阴。眼底检查：双眼底无明显异常。肺CT：双肺下叶可见散在条索状及淡片状密度增高影， 边缘模糊。心影增大， 双侧胸膜未见明显异常增厚， 考虑间质性肺炎。患者拒绝做高分辨CT（HRCT）扫描进一步检查。临床诊断：亚急性皮肤型红斑狼疮， 间质性肺炎。

2 讨论

以红斑狼疮特有皮损为首发的患者， 根据临床皮损形态特征及进一步皮肤组织病理特异性皮损结果， 临床医生可以初步判断红斑狼疮的类型， 再根据进一步检查结果是否符合系统性红斑狼疮的诊断标准， 所以皮肤科医生对该类患者的诊断及鉴别诊断一般比较容易。

红斑狼疮家族是一类病谱性疾病， 一端为皮肤型红斑狼疮， 病变主要局限于皮肤， 另一端为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）， 累及多系统和多脏器[1]。而亚急性皮肤型红斑狼疮是介于皮肤性红斑狼疮与系统性红斑狼疮两者的过渡性疾病。一般认为， 亚急性皮肤型红斑狼疮可能是系统性红斑狼疮中一种病情比较轻的亚型， 可以进展为系统性红斑狼疮， 预后一般较好[2]。部分患者虽处于临床稳定的局限性疾病状态， 但有10%～55%的不完全型红斑狼疮（incomplete lupus erythematosus， ILE）患者可发展为系统性红斑狼疮[3]。本文暂不讨论该患者的间质性肺炎， 因为患者皮损出现的时间不长并且未做肺一氧化碳弥散量（DLCO）测定、HRCT等检查， 还无法确定间质性肺炎是否与该患者的亚急性皮肤型红斑狼疮相关性， 即使该患者可诊断为亚急性皮肤型红斑狼疮合并间质性肺炎， 也未能纳入现有的任何系统性红斑狼疮的诊断标准。作者认为， 相较于系统性红斑狼疮的疾病研究进展， 临床上引用“亚急性皮肤型红斑狼疮”指导本例患者时容易轻视其进展为系统性红斑狼疮的可能， 少部分患者可迁延有严重的器官受累， 且国内研究也缺乏对亚急性皮肤型红斑狼疮患者的跟踪随访等， 所以不建议以皮肤组织病理特异性皮损为诊断依据进行分类。

本文病例根据临床表现、组织病理特征， 很容易诊断为亚急性皮肤型红斑狼疮， 但该患者近一年半内出现2次同类型不同部位的亚急性皮肤型红斑狼疮， 病情的反复和预后的不确定性显然加重了患者的心理负担， 降低治疗依从性， 增加其复发率[4]， 所以需要临床医生向患者明确阐述疾病可能的发展进程。但在如何描述这類已表现出狼疮临床症状及免疫异常、又不符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology， ACR-97）[5]、系统性红斑狼疮国际临床协助组（Systemic Lupus International Collaborating Clinics， SLICC-12）[6]及2019年欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会（European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology， EULAR/ACR）[7]制定的系统性红斑狼疮分类标准的患者的状态中， 国内外研究者使用“潜伏性狼疮”、“早期狼疮”、“潜在狼疮”、“不完全型狼疮”、“不完全性系统性红斑狼疮”、“未分化结缔组织病”等不同术语[8]， 而既能包括稳定的轻度疾病、又能包括更严重的器质性疾病但仍不能归类为系统性红斑狼疮的这一类描述， 作者应用不完全型红斑狼疮这一词[9]， 本文病例符合这一术语。不完全型红斑狼疮是指患者具有系统性红斑狼疮样临床表现和自身免疫的迹象， 但不能完全符合美国风湿病学会修订的系统性红斑狼疮分类标准的一种疾病状态。早在1989年Greer等[10]曾对38例不完全型红斑狼疮患者进行随访研究， 但国内使用不完全型红斑狼疮较少， 认为其原因有：①对不完全型红斑狼疮的患者群体的界定不一;②对不完全型红斑狼疮的研究中使用不同的纳入标准;③研究自身免疫类疾病本身就十分复杂， 并有自身免疫性疾病家族史对不完全型红斑狼疮患者的影响;④临床上皮肤科医生以皮损特点及组织病理特点为依据分类;⑤不完全型红斑狼疮患者有进展为其他分类结缔组织并的可能。

目前研究者们为了能在分子水平上找到早期发现不完全型红斑狼疮及提示其进展为系统性红斑狼疮的特征性临床症状和特异性生物标志物， 提出不同的不完全型红斑狼疮入选标准， 这也导致研究结果之间的差异[9]。过去这些有患系统性红斑狼疮风险的不完全型红斑狼疮高危患者的研究大多以ACR标准常规收集临床因素[8]， Lambers等[9]认为， 使用SLICC标准进行分类不会改变狼疮不完全分类的患病率。但具体至少符合几项ACR-97标准， 不同的研究以不同的ACR-97标准条数入选患者。那么符合ACR-97标准中的项目数量与不完全型红斑狼疮患者发展为系统性红斑狼疮的风险是否呈正相关， 目前还没有研究明确的表示。而目前Lambers等[9]认为ANA≥1∶80阳性可用于标记不完全型红斑狼疮， 作者更倾向Lambers对不完全型红斑狼疮的建议定义， 且ANA≥1∶80阳性已成为2019年EULAR/ACR 系统性红斑狼疮分类标准中的入选标准[7]， 那么ANA≥1∶80阳性标准的加入后， 能否制定一个以临床试验和研究目的的敏感性和特异性都较高的统一的标准为不完全型红斑狼疮分类， 这需要今后进一步的研究。

因诊断皮肤病多以患者皮损特点为依据， 所以国内皮肤科医生在诊断时较少使用不完全型红斑狼疮， 这给不完全型红斑狼疮类患者尤其是有较高风险发展为系统性红斑狼疮或伴有严重器官受累的人群指导和研究其预后等造成一定的局限性。在引用“不完全型红斑狼疮”这一词后， 可以更好地将不同临床症状和自身免疫迹象的不完全型红斑狼疮患者进行临床干预试验、纵向研究、前瞻性研究和回顾性分析等， 以便对不完全型红斑狼疮患者其生活质量、器官损害、发病率和早期死亡率等进行评估[11]， 患者对疾病进展的认识程度的提高可提升患者的心理弹性[12]， 从而改善患者的预后和远期生活质量。这样， 既可以充分应对已有较高风险发展为系统性红斑狼疮或已经过渡到系统性红斑狼疮， 又可以避免对较长时间处于狼疮稳定的局限性疾病状态的患者给予不必要的治疗毒性[9， 13]。

综上所述， 国内使用“不完全型红斑狼疮”这一术语的个案报道、前瞻性研究和随机对照试验均罕见， 这对临床试验和研究都造成困难。又因人种差异的存在不能将国外文献报道病情进展预测结果直接用于我国患者群体。因此， 临床医生更应该重视和收集不完全型红斑狼疮患者的临床数据、跟踪随访并加以分析， 甚至是进行基因檢测， 以便日后对患者进行风险分层管理及治疗指导建议。

参考文献

[1] 李明. 皮肤科红斑狼疮的鉴别诊断. 皮肤科学通报， 2018， 35（3）：265-270.

[2] 李博， 叶志中， 庄俊汉， 等. 不完全系统性红斑狼疮患者的随访研究及病情进展预测. 临床内科杂志， 2006， 23（7）：492.

[3] Al Daabil M， Massarotti EM， Fine A， et al. Development of SLE among “potential SLE” patients seen in consultation： long-term follow-up. International Journal of Clinical Practice， 2014， 68（12）：1508-1513.

[4] 赵晓军. 健康教育对系统性红斑狼疮患者治疗影响研究. 甘肃科技纵横， 2020， 49（2）：94-96.

[5] Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum， 1997， 40（9）：1725.

[6] Petri M， Orbai AM， Alarcon GS， et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum， 2012， 64（8）：2677-2686.

[7] Aringer M， Costenbader K， Daikh D， et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis & Rheumatology， 2019， 71（9）：1400-1412.

[8] Costenbader KH， Schur PH. We Need Better Classification and Terminology for “People at High Risk of or in the Process of Developing Lupus”. Arthritis Care & Research， 2015， 67（5）：593-596.

[9] Lambers WM， Westra J， Jonkman MF， et al. Incomplete systemic lupus erythematosus-what remains after application of ACR and SLICC criteria？ Arthritis Care Res （Hoboken）， 2020， 72（5）：607-614.

[10] Greer JM， Panush RS. Incomplete Lupus Erythematosus. Archives of Internal Medicine， 1989， 149（11）：2473.

[11] Aberle T， Bourn RL， Munroe ME， et al. Clinical and Serologic Features in Patients With Incomplete Lupus Classification Versus Systemic Lupus Erythematosus Patients and Controls. Arthritis Care & Research， 2017， 69（12）：1780-1788.

[12] 张文皓， 吴振彪， 王晶， 等. 396例系统性红斑狼疮患者心理弹性及影响因素分析. 护理学报， 2018， 25（7）：36-41.

[13] Ugarte-Gil MF， Alarcón GS. Incomplete Systemic Lupus Erythematosus： Early Diagnosis or Overdiagnosis？ Arthritis Care & Research， 2016， 68（3）：285-287.

[收稿日期：2020-04-26]