实体器官移植术后结核病17例临床分析

吴迪 范欣欣 林芬 刘毅萍 林忠惠 李学玲 黄明翔 陈晓红

【摘要】 目的：探讨实体器官移植术后结核病的临床特征、诊断和治疗。方法：回顾性分析福建省福州肺科医院2011年1月-2018年12月收治的17例器官移植术后结核病患者的临床资料并复习文献。结果：17例患者中，症状轻微7例;主要表现咳嗽13例，气促7例，发热6例，头痛2例，咯血1例。结核病种类：继发性肺结核14例，血性播散性肺结核3例，结核性胸膜炎8例，结核性脑膜炎2例;9例（52.9%）患者侵犯2个以上器官。1例PPD试验阳性，3例TSPOT.TB阳性，血结核抗体无1例阳性，细菌学和组织学检查有助于诊断。患者出现症状到确诊12～272 d，平均确诊时间为52（23，65）d，治疗总有效率为76.4%。结论：应重视实体器官移植术后并发结核病，早期诊断和及时诊治是降低死亡率的重要手段。

【关键词】 结核 实体器官 移植 感染 诊断 治疗

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.023 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）22-00-04

[Abstract] Objective： To explore the clinical features， diagnosis and treatment of tuberculosis after solid organ transplantation. Method： The clinical data of 17 patients with tuberculosis after organ transplantation admitted to Fuzhou Pulmonary Hospital in Fujian province from January 2011 to December 2018 were retrospectively analyzed and the literatures were reviewed. Result： Among the 17 patients， 7 cases had mild symptoms， there were 13 cases of cough， 7 cases of shortness of breath， 6 cases of fever， 2 cases of headache and 1 case of hemoptysis. Tuberculosis types： secondary pulmonary tuberculosis in 14 cases， hemorrhagic disseminated pulmonary tuberculosis in 3 cases， tuberculous pleurisy in 8 cases， tuberculous meningitis in 2 cases， 9 patients （52.9%） invaded more than two organs. One patient was positive for PPD test， three patients were positive for TSPOT.TB， and no one was positive for blood tuberculosis antibody. Bacteriological and histological examination were helpful for diagnosis. The patient developed symptoms until diagnosis of 12-272 days， the average diagnosis time was 52 （23， 65） days， and the total effective rate of treatment was 76.4%. Conclusion： Attention should be paid to tuberculosis after solid organ transplantation. Early diagnosis and timely diagnosis and treatment are important means to reduce mortality.

[Key words] Tuberculosis Solid organ Transplant Infection Diagnose Treatment

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350008， China

與普通人群罹患结核病相比，实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）患者罹患结核的诊断和治疗仍然十分困难。由于强效免疫抑制的应用，使得结核菌素试验（tuberculin skin tests，TST）、γ-干扰素释放试验（interferon-γ assays，IGRA）容易出现假阴性或者不确定性的结果，而SOT术后结核病患者的病原学检查阳性率低，痰涂片多为阴性，且临床表现常常不典型、缺乏特异性，故很难早期诊断[1-3]。由于抗结核药物本身存在一定的毒副反应，同时SOT术后患者需长期使用免疫抑制剂，两类药物之间存在相互影响，使得SOT术后结核病的治疗更加困难[4-5]。笔者总结了17例实体器官移植术后结核病患者的临床资料，并复习相关文献，对该疾病诊治的相关问题进行探讨，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2011年1月-2018年12月福建省福州肺科医院收治的17例实体器官移植术后结核病患者的临床资料。17例患者中，男16例，女1例;年龄28～76岁，平均（46.00±12.29）岁;均否认结核病密切接触史;吸烟指数：轻度吸烟（吸烟指数<200）3例，中度吸烟（吸烟指数≥200且<400）8例，重度吸烟（吸烟指数≥400）5例;器官移植类型：肾移植13例，肝移植2例，心脏移植2例;导致移植基础病：慢性肾病尿毒症13例，肝硬化失代偿2例，扩张性心肌病2例;合并基础疾病情况：合并高血压5例，合并糖尿病2例;器官移植术后到出现临床症状时间2～18年，平均10（5，15）年。使用免疫抑制剂种类包括：泼尼松、环孢素、麦考酚钠肠溶片、雷公藤、布雷迪宁。

1.2 方法

收集17例患者的临床特征（临床症状、受累器官情况），实验室检查（免疫学检查及炎症介质：血结核抗体、PPD试验、血TB.T-SPOT试验、C反应蛋白、血沉;细菌学检查：痰结核菌涂片、痰分子生物学检测（含DNA、RNA、基因芯片、Gene-Xpert）、痰结核菌培养;组织病理学检查），确诊前病程及误诊情况，治疗方法及预后。

1.3 统计学处理

统计方法采用Excel统计软件进行分析。正态分布计量资料以（x±s）表示，偏态分布的数据以中位数四分位数[M（Q1，Q3）]表示。

2 结果

2.1 临床特征

症状：起病隐匿，症状轻微7例，主要表现咳嗽13例，气促7例，发热6例，头痛2例，咯血1例。结核病种类：继发性肺结核14例，血性播散性肺结核3例，结核性胸膜炎8例，结核性脑膜炎2例。结核病播及>2种组织和器官者9例，以肺、胸膜、心包常见。

2.2 实验室检查

免疫学检查及炎症介质：血结核抗体1例未查，余16例均阴性;PPD试验1例阳性，2例未查，余14例均阴性;血TB.T-SPOT试验3例阳性，余14例未查;血沉、C反应蛋白5例均正常，余12例均高于正常。

细菌学检查：痰结核菌涂片阳性1例，余16例均阴性;痰分子生物学检测（含DNA、RNA、基因芯片、Gene-Xpert）阳性5例，余12例阴性;痰结核菌培养阳性3例，余14例阴性。

病理学检查：胸膜活检病理肉芽肿炎伴灶性坏死，倾向结核2例，肺穿刺病理肉芽肿炎伴小灶性坏死，抗酸染色阳性，符合结核1例。

2.3 确诊前病程及误诊情况

患者出现症状到确诊12～272 d，平均52（23，65）d，17例患者初步诊断均误诊为其他疾病：肺炎、细菌性脑膜炎、肺真菌病、病毒性心包炎和淋巴瘤。

2.4 治疗及预后

全部患者均联合抗结核药物进行治疗，肝及心脏移植受者视病情选择抗结核治疗方案：利福喷丁（或对氨基水杨酸异烟肼）+乙胺丁醇+左氧氟沙星（或莫西沙星）+阿米卡星;肾移植受者抗结核方案为：异烟肼+利福平（利福喷丁）+乙胺丁醇[15～25 mg/（kg·次），3次/周]+左氧氟沙星（或莫西沙星），总疗程为9～12个月，住院时间为12～125 d。病情好转出院13例，病情加重、自动出院3例，死亡1例。1例脑膜炎因脑疝死亡;3例因重度肝损伤，无法进行有效的抗结核治疗，转院。住院治疗总有效率为76.4%（13/17）。

3 讨论

结核病，是由结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex），其中最为常见的是结核分枝杆菌（M.tuberculosis，MTB）所引起的慢性、感染性疾病，同时也是全球第二大最常见的由感染致死的疾病[6]。结核分枝杆菌无处不在，主要通过气溶胶空气接触传播[7]，因而，这种疾病得以“高效”传播，并“潜伏”于感染人体宿主体内。WHO2018年的全球结核病报告（WHO TB Report 2018）指出，2017年全球新发病例约为1 000万例，死亡160万[8]。我国结核病患病人数仅次于印度和印度尼西亚，居世界第三位。

发病率及危险因素：SOT受者的结核病发病风险显著增加。在大多数发达国家，SOT受者中活动性结核病的发病率為1.2%～6.4%，而在结核疫情严重的地区，SOT受者的发病率可高达12%[1，9]。与普通人群相比，SOT受者的结核病发病率至少升高4倍以上，而在部分研究中，甚至可高达30倍[10-13]。与终末器官衰竭、未接受器官移植患者配对的病例对照研究中，SOT受者的结核病发病率仍然增加至少2倍[14]。文献[13]报道，SOT术后结核病发病率与移植器官种类密切相关，肺移植后结核病发病风险高于其他器官移植。遗憾的是，本研究中无肺移植患者，故无法进一步分析发病率与移植器官的关系。从文献[15]报道来看，SOT术后结核原发感染，可以是在移植后罹患结核，也可以通过移植从实体器官供者中感染结核病。故目前建议在实体器官移植前需要对供体、受体进行结核感染的双向筛查。

目前已明确一些危险因素，与SOT术后发生活动性结核病存在相关性。总体来说，罹患活动性结核病的风险与该地区结核病患病率的高低及其社会经济、医疗健康状态相关，常见的危险因素如：无家可归、监禁、吸烟、糖尿病、慢性肾病、营养不良、与活动性结核病患者密切接触及免疫抑制药物的使用[13，16-17]。糖尿病作为SOT术后罹患结核病的危险因素，在本研究中并不明显（2/17），但中重度吸烟的比例高达76.5%（13/17），故强烈提示中重度吸烟是SOT术后罹患结核病的高危因素。本研究中，未发现活动性结核病密切接触史，考虑可能与我国结核感染高疫情相关，虽未发现在家庭、工作中存在活动性结核病患者，但不能排除在公交车、地铁等公共交通工具时存在接触、进而感染，有研究表明，部分SOT术后结核感染亦可能为“内源性复燃”，但是缺乏器官移植前结核筛查的资料，故无法进一步分析本研究中病例是否存在“内源性复燃”可能。

临床特点：SOT术后结核病的体征和症状通常与免疫功能正常的宿主不同。在移植受者中，较少出现发热、盗汗和体重减轻这样典型的临床表现。在一项研究中，91%的播散性病变患者和64%的局灶性病变患者出现了发热[3]。SOT术后活动性结核病患者通常不存在影像学上典型的肺部空洞样病变，与文献[15]相似，故影像学改变的不典型亦增加了诊断的难度。虽然结核原发感染和“复燃”在正常和移植宿主均最常发生在肺部，但移植后约30%的病例是肺外感染，16%存在全身播散[3，18]，本研究提示，受累脏器大于2个的比例高达52.9%（9/17）。此外，在移植受者的结核病例中，不典型部位感染也很常见，包括化脓性肌炎，皮肤溃疡，腱鞘炎，胃肠疾病和淋巴结炎。超过2/3的报道提示，移植受者出现活动性结核多发生在移植后第1年，平均发病时间为6～11个月[3，14]，但本研究结果显示，罹患结核病距离实体器官移植的时间约10年，考虑可能与国内外器官移植的类型及移植时的年龄相关，但也无法排除样本量较小所致的偏倚。需要高度警惕移植后感染活动性结核病，并尽可能早期诊断。从文献报道及本研究病例资料来看，延迟诊断，十分常见。除了送检咳嗽痰液或诱导痰外，通常还需要通过侵入性检查来进一步确诊，包括气管镜检查，支气管肺泡灌洗术或支气管肺活检术，以及皮肤和软组织受累部分局部活检或脓液送检[6]。送检标本，尽可能完善抗酸染色涂片及培养，并行分子生物学检测，可以很好地提高阳性率[19]，与本研究结果相似，且通过多种方法联合，可以有效提高诊断效能。值得注意的是，本研究提示，由于免疫抑制剂的使用，免疫学检查如血结核抗体、PPD试验及血TSPOT.TB试验阳性率低下，故对于SOT术后疑似罹患结核感染的患者，免疫学检查阴性并不能排除活动性结核病，需要进一步排查。

治疗及预后：SOT术后活动性结核病的成功治疗是可能的，但由于药物毒性和药物·药物相互影响，往往充满困难。在大多数情况下，SOT术后活动性结核病患者一线治疗建议与免疫功能正常的宿主相同：前2个月使用异烟肼、利福平（或利福布汀）、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四种药物治疗（“强化期”），然后是异烟肼和利福平再治疗4个月（“持续期”）[6]。包括莫西沙星和左氧氟沙星在内的氟喹诺酮类药物在体外具有较强的抗结核活性，目前已被列为活动性结核病治疗的二线药物。对于标准TB治疗具有肝毒性或肝功能较差的移植患者，它们是优先考虑的备选药物[6]。建议每日服药，每周2次或3次结核病治疗会增加复发风险[20]。治疗移植后活动性结核病的主要挑战是潜在的肝毒性及涉及利福平和免疫抑制药物之间的相互影响。尽管如此，由于利福类药物具有強大的MTB灭菌活性，因此强烈推荐含有利福类药物的方案。利福平是微粒体酶（P450-3A4）的强有力诱导剂，使用利福平时免疫抑制药物很难维持的血药浓度。免疫抑制药物与利福平同时使用，发生排斥反应的案例已被广泛报道[18]。也有文献报道，在移植受者中成功使用利福平，但环孢素、他克莫司和西罗莫司的剂量必须至少增加2～5倍[19]。一种常见的选择是用利福布汀替代利福平，因为它具有与利福平类似的抗MTB活性，但是对细胞色素P450-3A4的诱导剂效果要差得多，因此免疫抑制剂更容易维持有效、稳定的血药浓度。但总体来说，目前在实体器官移植后结核病患者中使用利福布汀的临床经验仍然比较有限。然而，在HIV感染者中，含有利福布汀的方案的有效性似乎与含有利福平的方案没有差别。无论利福平还是利福布汀，在利福霉素治疗的开始和结束时必须密切监测免疫功能水平。在没有利福布汀的国家，用非利福霉素方案治疗移植后结核病也有成功的文献报道[18，21-22]。

在制定抗结核治疗方案时，建议对所有药物-药物相互影响进行审查，联合使用的异烟肼，利福平和吡嗪酰胺的肝毒性大于单独使用异烟肼，特别是在肝脏移植受者中[23]。最近的一项综述指出，所有SOT术后结核病的患者，在抗结核治疗中，肝损伤的发生率约为20%，而在肝移植受者中，这个比例高达27.5%[18]。本研究中除了脑膜炎以外，病情加重、自动出院的3例均为重度肝损伤，因而，在整个结核病治疗期间，应密切监测所有移植受者的肝功能。全面督导治疗（DOT）已被证明可提高结核患者的依从性和预后，并被推荐用于SOT受者。对于所有活动性结核病的患者，特别是SOT患者，在制定方案时，建议多学科会诊讨论，特别是耐药结核病或者药物不耐受的SOT术后结核病患者来说，多学科会诊讨论很有必要。

未来的研究和发展方向：由于免疫抑制会减弱PPD试验和TSPOT.TB试验的反应，开发新的不依赖于T细胞免疫的诊断技术将有助于筛查及临床诊断，特别有助于减少供体来源的结核感染[24]。另一个研究方向是开发新的作用机制、有效的抗结核药物，脏器毒性低，且药物相互影响少。新药的问世，将为器官移植供者和受体提供更为短程、安全、耐受性好的治疗新方案。

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（收稿日期：2020-05-08） （本文编辑：马竹君）