“一步法”和“两步法”妊娠期糖尿病筛查标准与不良妊娠结局的相关性Meta分析

顾玲琪, 缪 红, 沈倩影, 李 华, 张 琳

(南通大学附属妇幼保健院 药事科, 江苏 南通, 226018)

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期间首次发生或诊断为糖耐量异常[1]。目前, GDM的诊断标准主要有“一步法”和“两步法”，但对哪种方法更为合理仍未达成共识。“一步法”诊断标准是基于高血糖与不良妊娠结局(HAPO)的研究数据建立的[2]。研究[3]表明，高血糖与不良妊娠结局的发生相关，但并没有确定不良围产结局风险阈值为基础的GDM诊断标准。国际妊娠合并糖尿病研究组织(IADPSG)推荐“一步法”的诊断标准[4], 美国糖尿病协会(ADA)[5]、世界卫生组织(WHO)[6]及国际妇产科联合会(FIGO)相继采纳了这种诊断方法[7]。美国妇产科学会(ACOG)[8]、美国国立卫生研究院(NIH)共识声明[9]及加拿大妇产科医师协会(SOGC)[10]推荐继续使用美国国家糖尿病资料组(NDDG)建立的“两步法”诊断标准。ADA建议采用“一步法”或“两步法”完成GDM诊断，并承认需要进一步的研究[11]来建立一种统一的诊断GDM的方法。目前，中国《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》也推荐使用“一步法”进行GDM的诊断[12]。“一步法”可以降低不良妊娠结局发生率，但NIH 认为“两步法”不需要空腹，更容易被孕妇接受，而且也可以降低巨大儿、大于胎龄儿(LGA)、肩难产的发生率，并不增高小于胎龄儿(SGA)的发生率[9]。鉴于以上分析，本研究全面收集“一步法”和“两步法”对妊娠结局影响的临床试验数据，分析“一步法”和“两步法”诊断的GDM与不良妊娠结局的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法

检索Medline、Cochrane Controlled Register of Trials、EMBASE、ClinicalTrials. gov以及WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)、中国知网及万方数据库，检索时间均为自建库至2019年8月21日，采用主题词与自由词相结合的方式，使用检索词包括“糖尿病、妊娠”“糖尿病、妊娠性”“糖尿病、妊娠所致”“妊娠糖尿病”“一步法”“两步法”“Diabetes，Gestational”“Gestational Diabetes Mellitus”“Gestational Diabetes”“one-step”“two-step”。

文献纳入标准: ① 临床诊断为GDM患者。② 临床随机对照试验。③ 同时利用“一步法”和“两步法”标准对GDM进行诊断，并比较其对妊娠结局的影响。④ 新生儿结局指标包括LGA发生率、巨大儿发生率、SGA发生率、新生儿低血糖发生率、出生体质量、早产率、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)发生率、高胆红素血症发生率、新生儿重症监护室(NICU)入住率、死胎发生率、新生儿死亡率。产妇结局指标包括妊娠期糖尿病检出率、剖宫产率、引产率、肩难产发生率、子痫前期发生率、妊娠高血压发生率、胎膜早破、胎儿窘迫及产后出血发生率。对同一临床试验的不同随访时间的结果进行报告，若报告指标相同，则纳入最新报告的研究结果。排除标准: ① 非中英文文献; ② 妊娠前已患有糖尿病的患者; ③ 研究中只使用一种诊断标准; ④ 无相关不良妊娠结局指标。

1.2 文献筛选、资料提取及质量评价

由2名评价员根据纳入和排除标准独立检索数据库，对初步纳入标准的文献进行全文查找，并应用统一表格提取文献数据。参照Cochrane系统评价员手册5.1.0版的偏倚风险评估工具，对纳入研究的方法学质量进行评价。

1.3 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析，计数资料采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(95%CI)作为研究结果的评价指标，计量资料采用均数差(MD)及95%CI表示。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，检验水准为α=0.10, 并采用I2对异质性进行定量分析，若P≤0.10说明存在统计学异质性,I2≥50%说明存在高度异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析; 反之，采用固定效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

依据检索方法初检出343篇文献，严格按照纳入与排除标准，经查重和逐层筛选后，最终纳入8篇研究[13-20], 合计6 553例患者，其中“一步法”组3 255例，“两步法”组3 298例，纳入研究基本特征见表1, 每项研究中GDM诊断标准见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究GDM诊断标准

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

纳入的8篇研究中, 2项研究来自土耳其[14-15], 2项研究来自美国[16-18], 2项研究来自中国[19-20], 各有1项研究来自加拿大[13]和印度[17]。所有研究均至少报告了1项结局指标, 6项研究报告了随机方法的产生[13-18], 2项研究仅提及随机，未描述具体随机方法[19-20]; 3项研究正确描述了分配隐藏[13, 16, 18]; 3项研究开放标签[13, 15, 18], 5项研究盲法不清楚[14, 16-17, 19-20]。所有纳入研究均完整报告研究数据，无选择性报告，仅1项研究其他偏倚有较高风险外[15], 其他研究均为低风险。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 2种诊断方法对产妇妊娠结局的影响: 所有研究均报告了GDM检出率[13-20], 6项研究报告了剖宫产率[14, 16-20], 3项研究报告了引产率和肩难产发生率[16-18], 4项研究报告了子痫前期发生率[14, 16-18], 3项研究报告了妊娠高血压发生率[14, 16, 19], 2项研究报告了胎膜早破和胎儿窘迫发生率[19-20], 2项研究报告了产后出血发生率[17, 20]。荟萃结果显示，“一步法”与“两步法”在GDM检出率方面比较，差异有统计学意义[RR=1.51, 95%CI=1.29～1.76,P<0.001], 见表3。

表3 产妇妊娠结局荟萃分析结果

2.3.2 2种诊断方法对围产儿结局的影响: 4项研究报告了LGA发生率[14, 16-18], 4项研究报告了SGA发生率[14, 16, 19-20], 5项研究报告了巨大儿发生率[14, 16, 18-20], 5项研究报告了新生儿低血糖发生率[14, 16-18, 20], 3项研究报告了新生儿高胆红素血症发生率[14, 17-18], 3项研究报告NICU入住率[14, 16-17], 6项研究报告了早产率[14, 16-20], 2项研究报告了NRDS发生率[17, 20], 3项研究报告了死胎发生率[16-18], 2项研究报告了新生儿死亡率[14, 16], 3项研究报告了新生儿出生体质量[14, 17-18]。荟萃结果显示，“一步法与“两步法”LGA发生率[RR=0.55, 95%CI=0.33～0.93,P=0.03]、巨大儿发生率[RR=0.60, 95%CI=0.40～0.90,P=0.01]、新生儿低血糖发生率[RR=0.39, 95%CI=0.25～0.61,P<0.001]、NICU入住率[RR=0.53, 95%CI=0.33～0.85,P=0.009]及新生儿出生体质量[MD=-0.11, 95%CI=-0.18～-0.05,P=0.000 8]比较，差异有统计学意义，见表4。

表4 围产儿结局荟萃分析结果

3 讨 论

GDM与一系列不良妊娠结局相关，包括子痫前期、妊娠高血压、剖腹产率、LGA、巨大儿、围产儿死亡率等[2, 21-22]。随着母亲空腹血糖水平高于4.2 mmol/L, 这些不良妊娠结局的风险相应增加，这种相关性是连续性的[2, 23]。如果母亲在胎儿器官生成过程中持续存在高血糖，例如患有已知或未知显性糖尿病的孕妇，流产和胎儿畸形的风险就会增高，患有GDM的孕妇罹患2型糖尿病、1型糖尿病和心血管疾病的风险也会增高。高血糖与不良妊娠结局的随访研究(HAPO-FUS)是在高血糖与不良妊娠结局(HAPO)研究基础上对其中部分GDM孕妇子代的长期随访数据的分析，其结果表明孕期血糖水平与子代的高血糖水平、胰岛素抵抗[24]及肥胖[25]呈正相关，这种相关是连续性的，而与母婴体质量指数(BMI)和糖尿病家族史无关。此外，妊娠期和妊娠前期糖尿病都与后代患自闭症和其他不良神经发育结局的风险增高有关，但尚不清楚这些关联是否具有因果关系[26-27]。因此，对GDM的诊断和治疗显得尤为重要。2019年ADA指南对GDM诊断标准依旧推荐“一步法”或“两步法”，便于在不同国家和地区开展[11], 且指出目前并无充分的证据证明“一步法”明显优于“两步法”，考虑到其他未知影响因素，需要进一步的研究来验证哪种诊断标准更为合适。

本研究荟萃分析结果显示，“一步法”与“两步法”GDM检出率比较，差异有统计学意义(RR=1.51,P<0.001)。“一步法”诊断标准是基于HAPO的研究数据建立的[2], 由于“一步法”将部分血糖水平正常的孕妇划为GDM范畴，因此GDM的患病率大大增高，这与其他研究[28]结论是一致的。在对产妇其他妊娠结局如剖宫产率(RR=0.87,P=0.07)、引产率(RR=0.99,P=0.95)、肩难产发生率(RR=1.09,P=0.91)、妊娠高血压发生率(RR=0.98,P=0.88)、胎膜早破发生率(RR=0.69,P=0.14)、胎儿窘迫发生率(RR=0.96,P=0.93)及产后出血发生率(RR=0.86,P=0.67)的影响方面, 2种检测方法差异无统计学意义。子痫前期发生率存在较大异质性(Q值检验P=0.03,I2=68%,RR=0.81,P=0.75), 异质性来源为SEVKET O等[14]的研究，剔除SEVKET O等的研究后，以固定效应模型分析, 2种诊断方法的差异仍无统计学意义(RR=0.81,P=0.75)。

NIH 认为，与“一步法”相比，“两步法”不需要空腹，更容易被孕妇接受，也可以降低巨大儿、LGA、肩难产的发生率，并不增加SGA的发生率[9]。本研究荟萃分析结果表明，“一步法”与“两步法”在LGA发生率(RR=0.55,P=0.03)、巨大儿发生率(RR=0.60,P=0.01)、新生儿低血糖发生率(RR=0.39,P<0.001)、NICU入住率(RR=0.53,P=0.009)及新生儿出生体质量(MD=-0.11,P=0.000 8)方面的差异具有统计学意义，“一步法”可以降低不良妊娠结局的发生率。本研究的局限性有: ① 受伦理学限制，纳入的随机对照试验均未实施双盲，这些都是方法学异质性的潜在来源; ② 所有纳入研究均为英文，无其他语种文献，可能会导致以其他语种形式发表的随机对照试验未纳入偏倚风险; ③ 纳入3项研究[13, 19-20]诊断阈值与其他研究稍有不同，这是产生临床异质性的来源，但剔除3项研究后，其相关指标的统计学结果未改变。

综上所述，与“两步法”相比，“一步法”存在更高的GDM检出率，也可以降低LGA、巨大儿、新生儿低血糖发生率、NICU入住率及新生儿出生体质量，可显著改善围产儿结局。