细胞蜡块诊断甲状腺乳头状癌远处胸水转移1例

郑 军，朱 霞, 2，金宇飚

患者男性，71岁，2003年因发现甲状腺结节在外院行手术治疗(具体不详)，术后病理示(左侧甲状腺)乳头状癌，侵及周围软组织，26枚淋巴结中1枚查见癌转移。2008年1月行PET-CT检查示：C7、右侧肩胛骨、右侧股骨骨转移；双肺多发结节，转移可能性大。于2018年1、6月分别口服131碘化钠150 mCi治疗。患者因“肺部结节”分别于2009、2010年行“r-刀治疗”，治疗后肺部结节缩小。2013年11月因“肩关节疼痛”行MRI检查，结果显示右肩部软组织影，考虑转移瘤。遂分别于2013年12月、2014年2月口服131碘化钠200 mCi，并行125碘粒子13粒，治疗后肩部不适明显好转。2016年7月，患者因间断胸闷11个月入院。11个月前出现胸闷、气促，活动后加重，伴咳嗽、咳痰(白黏痰)，外院检查胸腔彩超发现右侧胸腔积液，给予胸腔闭式引流后，胸闷症状减轻，胸水病理涂片中见可疑瘤细胞。给予胸腔内注入“甘露聚糖肽、恩度、卡铂”，症状减轻。现患者再次感胸闷，遂入我院就诊。我院超声提示右侧胸腔少量积液(图1)。

图1 胸部超声提示右侧胸腔少量积液

病理检查眼观：送检血性液体300 mL，无凝块。制作成传统细胞涂片、液基薄层细胞学(TCT)及细胞蜡块HE切片。镜检：传统涂片及TCT镜下均见多量肿瘤细胞，排列紧密，聚集成细胞团，胞质稀少、嗜酸，核深染，圆形或多边形，核质比高(图2)。细胞蜡块HE切片中见肿瘤细胞排列成腺腔及乳头样结构，细胞核中度不典型性(图3)。免疫表型：CK19(图4)、Galectin-3(图5)、TG、TTF-1、CK7、EGFR、p53均(+)，Calretinin、D2-40(间皮+)，SPA、CA125、CK20、HBME-1均(-)，Ki-67增殖指数<15%。基因检测结果显示BRAFV 600E突变型。

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病理诊断：结合免疫表型及病史，符合腺癌、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)来源。

讨论甲状腺癌是近20多年发病率增长最快的实体恶性肿瘤，年均增长6.2%[1]。目前已占女性恶性肿瘤的第5位[2]。甲状腺癌病理学类型包括PTC、甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、未分化型甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)和甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)等。其中，PTC占85%～90%，FTC占5%，MTC占4%，其余为ATC等其他恶性肿瘤[3]。

超声引导下细针穿刺细胞学检查(fine needle aspiration cytology, FNAC)是目前公认的术前诊断最可靠的方法之一。

其中PTC常用的诊断依据：(1)细胞排列呈乳头样、单层合胞体状；(2)毛玻璃样核；(3)核沟、核内假包涵体、砂粒体等。手术通常是PTC的一线治疗方法。对于高风险患者，通常建议术后口服放射性碘，降低术后复发率，提高患者生存率。对于癌症因不再摄入碘的患者，建议可使用酪氨酸激酶抑制剂、BRAF抑制剂等靶向药物[4]。本例患者随访1年仍有胸闷、气促症状，仅间断行胸腔引流改善，未再进行其他治疗。

早期认为PTC术后复发风险较低，手术后20年存活率为99%[5]。然而，Grogan等[6]对269例患者进行回顾性研究发现，在长期随访期间超过25%的患者PTC复发；另外11%的患者PTC复发发生在治疗后超过20年，因此建议对PTC患者应进行终生随访。在复发的病例中，易早期发生颈部淋巴结转移，但预后一般较好，10年生存率接近95%，临床上鲜少表现为强的侵袭性[7]。另外预后不良因素包括患者年龄大、男性、瘤体直径超过1 cm和甲状腺外生长等[8]。

大量分子遗传改变的研究显示，70%的PTC发生了RET染色体重排或RAS、BRAF原癌基因的点突变等，同时突变后可能进一步导致PTC的许多不同变体[9]。这种突变体的高激酶活性可能导致PTC的遗传不稳定，并介导其进展为更具侵袭性的肿瘤[10]。与遗传分析相比，miRNA作为PTC生物学标志物应用的研究相对较少。miRNA的失调与肿瘤的病理过程相关，也与肿瘤的转移和侵袭性有关[11]。已有多篇报道证实，PTC与众多miRNA(如miR-146b、miR-221、miR-222)的过表达相关。这些miRNA的表达上调与肿瘤侵袭性如包膜外侵犯、复发、转移、BRAF突变等有较大的相关性[12]。

蛋白质组学也越来越多地应用于PTC的诊断和预后判断。目前应用比较多的有Galectin-3、HBME-1、CK19，三者联合使用的敏感性、特异性达85%、97%[13]。但仍存在假阴性、假阳性，故仍需深入研究高特异性的标志物，提高诊断正确率，改善患者预后。

我院近10年来仅发现这1例PTC伴远处转移的病例，最终诊断通过脱落细胞学检查结合细胞蜡块切片的免疫表型、分子病理等技术。细胞学检测不再只是通过传统的涂片及细胞蜡块HE切片，也能通过免疫表型及分子检测手段做出精确的诊断，以指导精准治疗，突破了传统手段的局限性。