急性胰腺炎早期液体复苏策略的现状与困惑——中西医结合认识汇通的启示

金涛 黄伟,2 夏庆

1四川大学华西医院中西医结合科 四川省急性胰腺炎中心，成都 610041；2四川大学华西医院临床研究管理部生物样本库，成都 610041

【提要】 液体复苏是急性胰腺炎早期治疗的重要支持手段，但目前关于补液时机、补液量、液体种类和复苏目标等具体内容尚有争议。临床实践也常常面临液体不足和补液过多的两难困惑。本文结合急性胰腺炎早期液体复苏的研究进展，从中医气血津液基础理论气血相互关系及变化角度，将中西医关于液体复苏的认识融合汇通，提出“三阶段两步走”的早期液体复苏方案，为进一步优化液体复苏策略提供新思路。

AP是常见的急腹症之一，全球发病率逐年升高[1]。AP约20%为SAP，表现为持续性器官功能衰竭(persistent organ failure，POF)或多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率> 40%[2]。目前尚缺乏针对AP的特异性治疗药物[3]，早期积极综合救治是降低SAP病死率的关键，液体复苏是其中最重要的支持治疗手段之一[4]。早期液体复苏可以减轻全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，降低胰腺坏死，保护器官功能，但也一直存在积极性与限制性补液的争议，面临液体不足或过负荷的困惑[5]。如何优化液体复苏策略以更好地保护器官功能是下一步的主要方向[6]。自上世纪六十年代以来，国内以吴咸中院士为代表的老一辈专家开创了中西医结合治疗AP为主的急腹症学科方向[7]。笔者所在四川大学华西医院中西医结合科、四川省急性胰腺炎中心名老专家蒋俊明教授将伤寒六经辨证和温病卫气营血辨证思想运用于AP[8]，总结形成AP发病机制的热病观、热病理论的辨证观以及益活清下的治疗观[9]，传承实践至今三十余载，运用中医温病理论指导西医补液，纠正阴液耗损，使SAP早期中西医结合综合救治的疗效跃居国际领先水平[10-11]。本文结合目前AP液体复苏现状和进展，融合汇通中西医理论认识之结合点，对进一步液体复苏策略的优化可能具有一定启示。

一、AP病情严重程度分级与中医病机演变特点

AP不同病情严重程度与预后直接相关， POF[12]和感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)[13-14]是影响病情严重程度的主要因素。因此，在2012修订版亚特兰大指南[15]和基于决定因素分类[16]的AP疾病严重程度分型的基础上，2018美国胃肠病协会指南[4]把AP分为轻症(无系统性和局部并发症)、中度重症(出现急性坏死物或液体积聚等，无POF)和重症(并发POF)。最新的大样本临床研究证实早期的POF是导致患者死亡的最主要因素[11,17-19]，而随着对手术时机的更精确把握和微创干预等方式进展[20]，IPN已得到较好的处理，晚期POF、死亡[11,18]和远期并发症[21]逐渐减少。本中心大样本研究显示，在中西医结合早期综合治疗[11]和外科选择性经皮导管引流和腹膜后胰腺坏死切除术的开展下[17,22]，发病48 h内即入院的SAP患者病死率<20%，传统的死亡双峰逐渐趋近消失，被早期的单峰所取代(图1)。

图1 大样本重症急性胰腺炎数据揭示器官功能衰竭(A)和病死率(B)早期单峰特征(引自文献[11])

中医将AP定性为热病，多种因素引起胰腺腺泡细胞内钙超载、氧化应激、线粒体能量代谢障碍、内质网应激、胰酶过早活化、核转录因子激活、细胞程序性死亡和损伤相关分子模式一系列细胞内事件(气机郁滞)[23-25]，激活相关炎症通路(郁而化火)，发展到SIRS (结聚成毒成瘀)、POF甚至MODS(热毒炽盛，毒瘀内蕴，或弥漫三焦致气血败乱，多脏衰微，终致内闭外脱，亡阴亡阳)[2]。蒋俊明教授以“郁”、“结”、“闭”、“衰”概括了SAP早期的中医病机特点，以“气”和“血”运动变化的不同状态为主线贯穿AP的整个病程，提出早期SAP辨证分期：肝气郁滞证、腑实热结证、热毒炽盛证、内闭外脱证，并制定了“六腑以通为用”的治则和“益活清下”的治法(图2)。

图2 急性胰腺炎病因病机与中医辨证分期

二、AP早期液体复苏现状与中西医认识汇通

(一)AP早期液体复苏的现状与困惑

1．积极性与限制性补液之争：低血容量[26]和组织低灌注[27]是AP早期基本病理生理特征。患者早期出现血液浓缩和脱水现象，严重者可出现血容量不足或低血容量性休克，进而器官灌注不足导致器官功能衰竭甚至死亡。回顾性研究[28-31]发现早期积极的液体复苏可减轻SIRS、器官功能衰竭和胰腺坏死等临床结局。然而，近年来前瞻性针对预测SAP的研究结果与其相反，早期积极输入液体量更大的患者其POF(尤其是呼吸系统并发症)[32-33]、局部并发症[34]、脓毒血症[35]和病死率[33,36]显著增加。本中心基于SAP的前期研究也发现，血液浓缩和早期(入院24 h内)快速输液与POF相关[37]；经过初始液体治疗后，入院时仍有血液浓缩接受早期快速液体治疗的患者无创呼吸机支持的使用率增加，平均住院天数延长[38]。

两者研究结果的不一致带给液体复苏临床实践较大困惑，分析可能与以下几个方面有关：(1)对“早期”定义模糊。液体复苏强调尽早是公认的观点，多个指南也推荐24 h内患者更受益，但是大多研究仅描述自纳入后(自急诊或病房)24～72 h内的补液情况，少有描述发病时间和总体病程时间。因此，液体复苏启动的时间在AP病程所处的阶段差异较大[28,30]。Thomson[39]认为早期快速的晶体输入可能是有益处的，但在稍晚的阶段快速补液可能带来有害的结果。本中心前期研究发现，入院后6～8 h对液体治疗无反应的患者病情更重，并且无法从更多的液体治疗中获益[40]，也支持AP补液的时间依赖性。(2)患者病情严重程度不同。回顾性研究大多采用2012年以前的分级标准，重症患者本身的异质性就偏大；前瞻性研究大多纳入轻症或非重症患者，临床结局改善明显[34,41]，而针对SAP患者的研究并不多，样本量较小。(3)液体复苏指标不一致。目前研究使用心率、平均动脉压、尿量、血细胞比容和血尿素氮等常规临床参数来指导液体治疗[36,40,42-46]，不同研究采用的指标不一致，可能是单个参数或多个组合。并且评估容量状态的指标与评价液体复苏效果的指标混淆，即未区别是否需要补液和能不能补液，导致液体复苏有始无终。

2．器官功能支持的相互平衡：早期POF是SAP死亡的主要原因[47]，且与POF个数和持续时间相关[11]。早期常见的器官功能衰竭类型依次为肺、肾、心，呼吸功能衰竭在SAP发生率最高，远远超过肾和心。但是一旦出现肾和心功能衰竭，患者死亡的风险明显增加[11,17-18]。液体不足导致低血容量性休克、急性肾损伤和非梗阻性肠系膜缺血，液体过多又会造成肺水肿、心力衰竭、腹腔间隔室综合征[48-51]。毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)的发生加重了组织水肿和相关器官功能障碍，增加了液体治疗的风险。在早期阶段，额外的复苏液体可能停留在血管内并维持血容量，而随后当SIRS持续，自我调节和补偿机制的失控导致内皮细胞活化，血管内皮细胞屏障破坏，非白蛋白类蛋白渗出到组织间隙，加重组织液回流障碍，额外的液体更有可能停留在间质，血容量不太可能得到补充，SIRS向POF或MODS进展。SAP患者常表现出持续性的低血容量状态以及器官灌注不良，而更容易接受临床更多的液体治疗[37,52]。当患者病情越重，对液体治疗反应不良，液体潴留越多，预后越差[40,53]。因此，对于SAP患者，早期阶段应快速液体复苏维持血容量，而随着CLS加重，则需要对继续补液的风险获益进行慎重的评估。

(二)中医气血津液理论对AP液体复苏应用的启示

AP早期表现为血液浓缩或者血容量不足的现象，属于中医血和津液(阴质)失常(图3)。中医气血津液基础理论认为，血主要由营气和津液组成。津液是血生成中的阴质部分，意味着当某种原因导致血逸脉外，其变化主要是津液。AP为热病，具有易耗气伤津的特点，《灵枢·热病》曰：“实其阴以补其不足”，即通过补液来补充津液，从而达到实阴的作用。正所谓火旺水亏、补水救火的治疗理念，与现代医学关于液体复苏治疗在很大程度上不谋而合。同时气血的相互关系认为，“气为血之帅，血为气之母”，正如《内经·痈疽篇》中“津液和调，变化而赤为血。……阴阳已张，因息乃行。”若气血失调或衰竭，推动无力则加重器官功能障碍。该观点在以下研究中得到支持：SAP患者更容易出现液体潴留，经过初始液体复苏仍存在血液浓缩患者，后续的液体治疗并不能明显改善病情，甚至可能加重呼吸衰竭[38]；CLS是SIRS进展到POF或MODS的关键桥梁[54]。

图3 气血津液与毛细血管渗漏

综上所述，受中医气血津液理论启发，可以发现气血均衰、气多血少(气>血)或气血均衰、气少血少(气<血)两种表型是临床补液面临最两难的情况。结合最新的研究进展，提示CLS可能是气衰开始的一个表现，是早期液体治疗的分水岭。当气衰发生，此时若继续快速开放性地补液，存在加重病情的风险，而及时进行评估将有助于下一阶段液体方案的调整，比如进行液体反应性的评估可能有助于筛选出既需要补液又能从补液中受益的患者，同时避免液体无反应患者补液过多出现不良反应。这也与最近Machicado和Papachristou[6]推荐早期积极的液体治疗应该在首诊入院4～6 h内，6 h后预测为SAP的积极补液应该更慎重的观点相似。

三、AP早期液体复苏的实践体会

首先，基于中医气血津液理论的启示，补液应该是一个动态过程，气与血之间相互关系随着时间变化而变化，液体容量与液体反应性应动态评估。被动抬腿试验(passive leg-raising test，PLRT)通过自体血液回输增加前负荷从而增加心输出量的方法，在重症领域研究较多，证实其诱导的心输出量或每搏输出量预测患者液体反应性的灵敏度(88%)和特异度(92%)均明显高于中心静脉压(62%，76%)和下腔静脉直径变化(77%，85%)等其他指标[55]。本中心一项前瞻性研究[56]结果提示，与常规治疗组比较，入院时病情更重的SAP患者采用基于液体反应性的补液方式并不会加重患者临床结局，PLRT诱导的每搏输出量变化百分比预测液体反应性效能明显优于临床客观评价指标。因此，笔者提出对SAP患者采取“三阶段两步走”的早期补液策略(图4)，但也有待于大样本前瞻性随机对照试验进一步验证。

其次，本团队基于气血相互关系在AP不同阶段的表型以及前期的研究基础认为，即使血容量不足尚未通过补液得到纠正，也不应一味地进行过度液体复苏。脓毒症指南[57]已经推荐在脓毒性休克的患者中配合使用血管活性药物。有研究指出平均动脉压在65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右即可保持组织灌注，SAP患者是否考虑早期液体复苏配合使用血管活性药物(如去甲肾上腺素或多巴胺)维持最低平均动脉压也是未来重要的研究内容之一。另外，SAP合并呼吸衰竭的患者，体外生命支持已被证明有益[58]，除了针对AP病因的治疗外，SAP合并呼吸衰竭的治疗可能应该参照成人急性呼吸窘迫综合征的治疗指南[59-60]，以限制性补液为主，增加对呼吸功能的保护。

最后，液体种类选择有待更多的研究。理论上胶体液具有高渗性，有助于将间质内液体回抽入血管腔维持循环[61]，但缺乏前瞻性、多中心、随机对照试验等临床应用证据支持[62-63]。晶体液由于分子量小，扩散速度快，目前是液体复苏首选的液体种类，其中乳酸林格液能减轻SIRS而受到推荐[64-67]。丙酮酸乙酯具有抗氧化、清除氧自由基物质的作用，且为线粒体能量代谢提供原料，动物实验证明其在改善细胞功能方面优于乳酸林格液，但是否在AP患者中具有治疗作用有待进一步验证。

图4 急性胰腺炎“三阶段两步走”早期液体方案

四、结语

一直以来，中医药高级别循证证据的缺乏是中医药发展的主要制约因素，在AP领域也面临同样的问题。利用人工智能将中医表型数据的采集方法和中医诊断标准化，提高中医药证据的级别；同时结合疾病的分子网络、基因代谢等特征，从宏观到微观全维度阐释AP，加深对其横断面的认识，从而更好地区分患者特征而实施个体化、精准化的治疗，是未来研究中西医结合治疗提升AP疗效的重要支撑和研究重点。

致谢：感谢四川大学华西医院中西医结合科刘诗雨博士、李兰博士、石娜博士后、邓力珲副教授以及上海交通大学瑞金医院毛恩强教授在撰写本文中的帮助。

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