2009年至2018年我国自身免疫性胰腺炎患者临床特征分析

吴丹 邱秋 唐亮 刘凯军 陈东风

1陆军军医大学大坪医院消化内科，重庆 400042；2重庆市合川区人民医院消化内科，重庆 401520

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种临床上较罕见的胰腺疾病，由Yoshida等[1]于1995年首次描述，此后逐渐被认识。AIP分为1型和2型，1型AIP主要以血清IgG4增高，组织学表现为淋巴细胞、浆细胞浸润，常伴其他器官受累以及对类固醇激素治疗敏感等为特征。2型AIP组织学表现为单一胰腺器官受累，伴有胰腺组织内腺细胞上皮病变[2]。AIP的发病机制尚不清楚，涉及多种因素，如遗传背景或免疫紊乱等。由于AIP临床表现和影像学特征与胰腺癌相似，易被误诊为胰腺癌而行手术治疗[3]，因此AIP的诊断及鉴别诊断非常重要。本研究收集近10年我国医学数据库报道的AIP病例资料，总结我国AIP的临床特征，以提高临床医师对AIP特征的认识，减少误诊漏诊。

资料与方法

一、文献检索

以“自身免疫性胰腺炎、免疫性胰腺炎、IgG相关胰腺炎”为检索词在中文数据库检索发表于2009年1月至2018年12月间的文献。数据库包括中国知网、万方数据库和维普数据库。纳入标准：(1)文献研究对象全部来自我国大陆的诊断为AIP的患者；(2)纳入的研究病例能够获取足够的信息(如年龄、性别、临床表现、诊断治疗及预后等)；(3)来自同一机构的选择不同时间段的文献，来自同一机构同一个时间段的选择综合病例数最多和信息最完整的一篇。排除标准：剔除重复数据、数据不全、病例数<5例、无法统计病例、个案、综述类、述评类、荟萃分析和译本的文献。最终纳入文献110篇，共计2 364例患者。

二、筛选流程

由2名研究人员对初次检索的文献按照拟定标准进行独立筛选，如有争议，由第3名研究人员进行投票决定。(1)初筛：通过软件和人工筛除重复文献，阅读文献题目和摘要筛除明显不符合要求的文献；(2)二次筛选：仔细阅读文献内容，严格按照拟定标准排除不宜纳入的文献；(3)三次筛选：对纳入的文献进一步筛选，避免选择偏倚。

三、资料提取

提取内容：(1)基本信息，包括第一作者、发表时间；(2)研究对象，包括性别、年龄、地区、临床表现、合并症、胰腺外表现、实验室检查、影像学检查、病理表现、治疗及预后情况等。

四、数据处理

结 果

一、文献情况

我国2009年至2010年发表有关AIP文献7篇，2011年至2012年发表8篇，2013年至2014年发表29篇，2015年至2016年发表21篇，2017年至2018年发表35篇，可见发表数量于2013年起明显增加，以后每年发表的AIP相关文章数量变化不大。

二、一般资料

2 364例AIP患者中男性1 777例，女性587例，男女比为3.03∶1，年龄14～87岁，平均58岁。报道医院分布于北京420例，湖北234例，山东217例，浙江162例，上海145例，山西144例，辽宁142例，广东 117例，江苏111例，新疆85例，湖南72例，福建71例，其他地区均在50例以下，其中≤10例的地区有陕西、广西、贵州、海南、宁夏，提示经济发达地区AIP报道数量相对较多。

三、临床表现

110篇文献记录了2 303例AIP患者的临床表现，主要表现为黄疸1 412例次(61.31%)，腹痛1 210例次(52.54%)，腹胀不适801例次(34.78%)，体重减轻512例次(22.23%)。其他临床表现为乏力103例次(4.47%)，皮肤瘙痒75例次(3.26%)，腰背部不适、疼痛68例次(2.95%)，恶心呕吐62例次(2.69%)，腹泻54例次(2.34%)，纳差厌食44例次(1.91%)，发热31例次(1.35%)，消化不良25例次(1.09%)，无症状110例次(4.78%)。

四、既往病史

2 364例AIP患者中血糖增高或糖尿病420例(17.77%)，有急性胰腺炎发作史57例(2.41%)，饮酒史24例(1.02%)，吸烟史19例(0.80%)，药物过敏史1例(0.04%)，肺癌病史1例(0.04%)，慢性乙型病毒性肝炎1例(0.04%)。

五、胰腺外表现

2 364例AIP患者中1 185例(50.13%)有胰腺外表现，主要表现为胆道系统受累(胆管炎或胆道梗阻)410例(34.60%)，淋巴结肿大166例(14.01%)，肾脏受累117例(9.87%)，胆囊受累79例(6.67%)，其他少见疾病如干燥综合征64例(5.40%)，涎腺炎和泪腺炎53例(4.47%)，腹膜后纤维化42例(3.54%)，肺脏受累32例(2.70%)，脾脏受累32例(2.70%)，颌下腺受累28例(2.36%)，溃疡性结肠炎28例(2.36%)，类风湿关节炎26例(2.19%)，系统性红斑狼疮24例(2.03%)，自身免疫性疾病18例(1.52%)，胸腹腔积液17例(1.43%)，唾液腺受累13例(1.10%)，桥本甲状腺炎8例(0.68%)，过敏性哮喘5例(0.42%)，强直性脊柱炎4例(0.34%)，米库利茨病4例(0.34%)，过敏性鼻炎4例(0.34%)，血小板减少3例(0.25%)，原发胆汁性肝硬化2例(0.17%)，血管炎2例(0.17%)，垂体炎2例(0.17%)，克罗恩病1例(0.08%)，尿崩症1例(0.08%)。

六、实验室检查

因纳入的病例部分未完善所有实验室检查，因此各项检查指标的基数不一致。以检出率高低为序，依次为IgG4升高74.14%(903/1 218)，CRP升高73.68%(56/76)，IgG升高71.41%(652/913)，血沉加快67.34%(134/199)，总胆红素升高62.44%(532/852)，ALT、AST升高50.83%(276/543)，CA19-9升高43.85%(453/1033)，类风湿因子阳性42.04%(95/226)，γ球蛋白升高41.83%(128/306)，抗核抗体阳性38.46%(230/598)，血清淀粉酶升高20.74%(217/877)。

七、影像学表现

2 364例患者中行腹部超声362例次，CT 1 543例次，MRI和(或)MRCP 1 670例次， ERCP 209例次，PET-CT 122例次， EUS 261例次，腹部X线30例次。影像学表现为弥漫性肿大1 108例(46.87%)，局限性肿大517例(21.87%)，其中胰头肿大265例(11.21%)，胰尾肿大54例(2.28%)，胰体肿大5例(0.21%)，体尾部肿大51例(2.16%)，胰头及胰尾部肿大2例(0.08%)，胰头及胰体部肿大1例(0.04%)，未标明肿大部位139例(5.88%)。其他主要表现为胰周假包膜607例(25.68%)，胰腺钙化73例(3.09%)，胰腺占位68例(2.88%)，胰腺假性囊肿37例(1.57%)，胰腺萎缩13例(0.55%)。CT征象主要为胰腺腊肠样肿胀，密度减低，动脉期强化程度低于正常胰腺，随后持续强化，延迟期强化程度接近胰腺实质。MRI表现为胰腺肿大呈T1等低信号，T2等高信号，强化特点同增强CT。其中胰周假包膜样改变对于诊断AIP较有特征性，提示胰周脂肪组织炎症和纤维化。MRI在显示胰腺包膜方面优于CT。胰腺外器官受累最常见是胆管，以胆总管下段炎症狭窄多见(54/410，13.17%)。

八、病理学检查

2 364例AIP患者中837例(35.41%)行组织病理学检查，其中外科手术活检316例，EUS下穿刺活检165例，超声引导下穿刺活检54例，胰腺穿刺活检133例，细针抽吸细胞学检查39例，受累器官活检47例，未说明活检方式83例。最终有病理学表现并以此确诊的有740例(31.30%)，主要病理表现为淋巴细胞、浆细胞浸润，胰腺腺泡破坏及萎缩，纤维组织增生， IgG4免疫组织化学染色阳性。行胰腺组织病理学检查的确诊率为88.41%(740/837)。

九、误诊情况

2 364例AIP患者中282例被误诊(11.92%)，其中203例(71.99%)被误诊为胰腺肿瘤，21例(7.45%)被误诊为胆管癌及壶腹癌，18例(6.38%)被误诊为胰腺炎，40例(14.18%)被误诊为其他疾病。

十、治疗及预后

2 364例AIP患者中1 312例有明确的治疗方式。其中1 092例(83.23%)行单纯激素治疗，132例(10.06%)行激素联合手术治疗，88例(6.70%)行单纯手术治疗。予以激素治疗的患者共1 224例(93.29%)，包括口服泼尼松(起始剂量10～60 mg/d)或甲泼尼龙(起始剂量60～120 mg/d)，治疗4～12周后逐渐减量至维持剂量5 mg/d，920例(70.12%)患者有效用药后症状好转或者缓解，随访时间为0.5～138个月，其中61例(4.65%)患者复发，因停药后复发21例(1.60%)。12例激素治疗效果不佳者行胆总管支架置入术。220例(9.31%)接受手术，手术原因包括误诊为胰腺癌、胆管癌、胆道梗阻等；手术方式包括胰十二指肠切除术、胰腺切除术、胰体尾联合脾切除术、胆肠内引流术、胆管支架植入术、胆囊切除术等，其中行ERCP减黄14例，胆管引流术减黄10例，术后黄疸改善11例。2例术后发生胰瘘，2例术后手术切口脂肪坏死液化合并感染，1例术后胆漏，2例术后腹腔感染。1例行胆总管空肠吻合术后1年死亡，1例因心脏疾病死亡，1例于随访13个月时死于感染。

讨 论

AIP是一种由自身免疫紊乱介导的特殊类型慢性胰腺炎。近年来国内关于AIP的研究报道越来越多，但是每篇报道的病例样本数仍然不多，且研究多集中在临床病例而缺乏基础研究。日本文献报道称，AIP占所有慢性胰腺炎患者的5%～6%[4]。日本的一项全国范围调查结果显示，日本AIP发病率较西方国家高，2016年日本AIP患者估计人数为13 436，总患病率为10.1/10万人，估计新诊断患者人数为3 984，年发病率为3.1/10万人[5]。

本研究结果显示，AIP病例主要集中在华北、华中以及华东地区，原因可能与这些地区经济比较发达、饮食结构复杂、居住人口密度大以及检查手段比较先进有关。2011年国际胰腺学会制定了AIP的国际共识诊断标准[6]，强调AIP的5个基本要素，包括影像学、组织学、血清IgG4水平、其他器官受累情况和对类固醇治疗的反应。本组资料男女比例与文献报道基本一致[7]。AIP临床表现多为梗阻性黄疸、轻微慢性腹痛、腹胀不适和体重减轻，与典型急性胰腺炎的剧烈腹痛、腹胀、恶心呕吐及较为迅速的病情进展有明显区别，可以作为临床鉴别诊断要点之一。AIP最常见的黄疸多为梗阻性，容易与外科性黄疸相混淆，需结合其他表现进行鉴别。本组病例伴糖尿病者占17.19%，Ito等[8]报道，糖尿病可发生在AIP患者接受类固醇治疗前(33%)、治疗同时(52%)或治疗后(14%)。本研究中110例(4.65%)无症状AIP患者于体检时偶然发现，提示AIP的临床表现特异性不强，值得高度重视。笔者还发现，2.41%患者有急性胰腺炎发作史，因此对反复发作胰腺炎的患者也应该考虑AIP的可能。AIP胰腺外多器官受累较常见，本组高达50.13%，包括胆道系统、淋巴结、肾受累，干燥综合征、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、Mikulicz 综合征、腹膜后纤维化等，与文献报道的1型AIP易合并其他自身免疫相关疾病一致。AIP的实验室检查中血清IgG4升高最为多见。有资料显示AIP患者IgG≥1 800 mg/dL及IgG4≥140 mg/dL是诊断1型AIP的基本条件，血清IgG4水平≥140 mg/dL诊断1型AIP的灵敏度为86%，特异度为90%～96%[9-10]。AIP患者血清肝脏酶谱指标增高，合并梗阻性黄疸时肝功能变化更明显，应重视与多种原因所致肝脏损伤、胆管炎症、梗阻及肿瘤等疾病相鉴别。本组中43.85%患者CA19-9水平升高，但升高幅度通常低于胰腺癌患者。此外，42.04%患者自身免疫标志物类风湿因子阳性，提示AIP与系统性免疫紊乱有关。

影像学检查仍是诊断 AIP 最重要的手段，CT、MRI、EUS检查及超声造影已被广泛应用于AIP的诊断。本组AIP影像学表现中胰腺呈“腊肠样”弥漫性肿大最具特征性，占46.87%，21.87%呈局限性肿大，与文献报道一致[11]。AIP的CT表现为延迟增强，病灶密度不均匀，静脉期可有不均匀强化；MRI表现为胰腺病灶呈T1加权低强度，T2加权轻度增强；MRCP显示胰管较长的狭窄(超过胰管长度的1/3)，但无远端导管扩张，还可发现胆总管较长段狭窄，但胆管壁均匀增厚，甚至出现胆管壁强化，与胆管癌表现有明显区别。当AIP以胰腺局限性增大为突出表现时与胰腺癌鉴别较困难。有资料报道，1992年至2005年间接受胰十二指肠切除术治疗的胰头肿块患者中约4%是AIP[9]，因此二者鉴别极其重要。有报道，PET检查可以对两者鉴别提供参考，但假阳性率较高[12]。此外，影像学检查还可发现胰腺外病变，对诊断AIP，特别是IgG4相关性AIP有重要价值[13]。组织病理学是诊断AIP的金标准，典型表现为胰腺浆细胞浸润、IgG+细胞明显增加(>50个/高倍视野)；胰腺组织中纤维组织增生，典型者出现“席纹状”。EUS-FNA近年来广泛应用于AIP的诊断，值得推荐[14]。

AIP的治疗方案主要是糖皮质激素，可使用大剂量皮质类固醇，强的松龙0.6～1.0 mg·kg-1·d-1或强的松40 mg，1次/d，连续4周，以后逐渐减量[15]。日本共识建议，初始口服泼尼松剂量为0.6 mg·kg-1·d-1，1次/d，连续2～4周，随后每隔1～2周剂量减少5 mg，采用维持剂量(5.0～7.5 mg/d) 治疗3年[16]。有资料显示，53%的患者在停用类固醇激素后复发[17]，1型AIP复发较2型AIP更常见[18]。除类固醇药物外，现有新的证据表明其他免疫调节剂和利妥昔单抗对于复发或类固醇抵抗的AIP患者也有效果[19]。AIP的手术指征是类固醇激素治疗后胰腺肿大没有减轻，黄疸无显著改善，不能完全排除胰腺癌等[20]。临床上应该在和患者充分沟通后决定进行胰腺肿块切除术，以改善患者症状且尽量获得病理证据及制定后续治疗方案。绝大多数AIP患者对类固醇激素治疗反应好，总体临床预后佳。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突