康柏西普在PRP治疗SNPDR合并DME的给药时机选择

张 燕，冯 劼，李培凤，金 翼，肖泽锋

0 引言

重度非增殖性糖尿病性视网膜病变(severe non-proliferative diabetic retinopathy, SNPDR)[1]是非增殖性糖尿病性视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)最严重的一期，主要表现为微动脉瘤、出血斑点、硬性渗出、棉绒斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常(intraretinal microvascular abnormality，IRMA)以及糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)等。随病情进展，极可能出现视网膜新生血管，进展为增殖性糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)，引起玻璃体出血、纤维增生、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼，最终导致严重视力下降甚至完全失明[2]。因此，对SNPDR患者予以积极治疗对于糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的预后有极其重要意义。全视网膜激光光凝(panretinal photocoagulation，PRP)[3]是通过破坏病变区域视网膜血管，减少视网膜的耗氧量，降低眼内VEGF的表达，降低新生血管的生成，改善缺血视网膜的供氧状况，可有效控制病变进展。但SNPDR患者多合并DME[4]，部分患者PRP治疗后DME进一步加重。玻璃体腔注射康柏西普(intravitreal injection of Conbercept，IVC)[5]，能有效减少新生血管生成，减轻DME，保存患者视功能。本研究通过调整康柏西普的给药时机，探讨对于合并DME的SNPDR患者，IVC联合PRP治疗的最佳方案，旨在为临床工作提供参考依据。现将结果汇报如下。

1 对象和方法

1.1 对象前瞻性病例对照研究。本研究收集2017-05/2018-10于我院就诊的合并DME的SNPDR患者85例85眼，其中男47例47眼，女38例38眼。入选标准：(1)年龄≥18岁，无手术禁忌证，能耐受IVC及PRP治疗；(2)既往有糖尿病史，治疗前空腹血糖<8mmol/L，餐后2h血糖<13.3mmol/L；(3)根据眼底荧光素造影(fudus fluorescein angiography，FFA)检查确诊SNPDR，即FFA上有如下表现之一：四个象限中的每个象限均存在20个以上的视网膜内出血；两个或两个以上象限出现明确的静脉串珠；至少一个象限出现中重度IRMA，但不存在增殖表现。(4)OCT检查黄斑水肿符合中华眼科学会的DME标准[1]，即符合下列表现之一：距黄斑中心凹500μm以内的视网膜增厚；距黄斑中心凹500μm以内的硬性渗出，伴有相关的邻近视网膜增厚；距黄斑中心凹一个视盘直径范围内的≥1个视盘面积的视网膜增厚区。(5)患者及家属均知情并愿意参与本研究，签署知情同意书；(6)患者依从性好，能完成不少于12mo的随访。排除标准：(1)患有眼表感染性疾病，合并严重角膜病、白内障、玻璃体积血等屈光间质混浊影响检查及治疗的患者；(2)不能坚持治疗及随访；(3)曾有葡萄膜炎、青光眼、眼部外伤、角膜移植、玻璃体手术或视网膜脱离等病史，影响视网膜功能；(4)已进行过光动力治疗、视网膜光凝、抗VEGF药物治疗或皮质类固醇等激素治疗；(5)曾有脑卒中、心脑血管供血不足、帕金森病、肝肾功能衰竭、恶性肿瘤、恶病质等全身情况不良；(6)需要全身长期应用神经毒性药物、免疫抑制剂、皮质类固醇类药物治疗；(7)妊娠期或哺乳期妇女，年龄>75岁或不能耐受手术。采取随机数字表法将患者随机分为对照组29眼仅予以PRP治疗；IVC组28眼在IVC后1wk予以PRP；PRP组28眼在PRP后1wk予以IVC。三组患者性别、年龄、术前BCVA及黄斑区中心凹厚度(central macular thickness, CMT)比较无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究已通过本院医学伦理委员会审查，所有患者及家属已知情并签署知情同意书，失访患者已从研究中剔除。

1.2 方法

1.2.1 PRPPRP前3d常规予以左氧氟沙星滴眼液点双眼(4次/d)。常规麻醉和散瞳后角膜放置广角眼底接触镜，采用532nm氩绿激光治疗仪以多点激光模式自血管弓以外向4个象限周边部区域行PRP治疗，光斑直径200～300μm，曝光时间0.05～0.2s，功率140～300mW，间距为1个光斑大小，强度为Tso分级Ⅱ～Ⅲ级，根据患者病情严重程度和耐受情况分2～4次完成治疗，每次间隔7d，术后给予普拉洛芬滴眼液，4次/d，连用3d。

1.2.2 IVCIVC术前3d常规予以左氧氟沙星滴眼液点双眼(4次/d)。常规进行表面麻醉、散瞳及开睑，于颞下角巩膜缘后3.5mm处(睫状体平坦部)向玻璃体腔垂直进针并缓慢注入康柏西普0.05mL/2.5mg(10mg/0.2mL)，无菌棉签压迫止血。指测眼压高者，可放出少许前房水。予以妥布霉素地塞米松眼膏点眼，无菌纱布包术眼，术后予以左氧氟沙星滴眼液点术眼3d并监测眼压和眼部不适症状。IVC组及PRP组可根据病情予以重复IVC。按需给药的治疗标准参照国际通用标准(AURORA试验等)[1,5]，即：与之前治疗后最小CMT比较增加≥100μm；与之前治疗后最好BCVA比较降低≥0.1；任意OCT扫描线上新出现视网膜下积液，或持续不退的视网膜下积液，新出现的CNV或FFA上渗漏未消退，新的黄斑区出血或黄斑区出血≥0.5PD。

1.2.3 观察指标随访时间不少于12mo。观察治疗前及治疗后1、3、6、12mo最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)、裂隙灯、OCT等检查。BCVA采用LogMAR视力，利用OCT自带软件进行分析和测量黄斑区中心凹厚度CMT，记录各组患者治疗后有无黄斑水肿、视网膜渗出、玻璃体出血等并发症发生，以及玻璃体腔内注射康柏西普的频次。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后BCVA比较治疗前后三组BCVA比较，差异有统计学意义(F时间=3.131，P时间=0.018；F组间=16.022，P组间<0.001；F组间×时间=1.854，P组间×时间=0.068)。治疗后1、6mo对照组BCVA较治疗前差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后1、3、12mo IVC组BCVA较治疗前改善，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后3、6、12mo PRP组BCVA较治疗前改善，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后1、3、6mo IVC组与对照组BCVA相比差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后1、6mo PRP组与对照组相比BCVA有改善，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后3mo，ICV组与PRP组BCVA相比差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2及图1。

2.2 三组患者治疗前后CMT比较治疗前后三组患者CMT比较，差异有统计学意义(F时间=43.514，P时间<0.001；F组间=19.969，P组间<0.001；F组间×时间=2.031，P组间×时间=0.043)。对照组治疗后6、12mo CMT均较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；IVC组及PRP组治疗后1、3、6、12mo CMT均较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，IVC组及PRP组治疗后1、3、6、12mo CMT均下降，差异均具有统计学意义(P<0.05)；治疗后1、3mo，ICV组与PRP组相比CMT均下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3及图2。

表1 三组患者术前基本资料比较

表2 三组患者治疗前后BCVA比较

表3 三组患者治疗前后CMT比较

2.3 IVC组和PRP组IVC频次比较随访12mo，IVC组平均IVC给药频次为3.07±1.33次，PRP组平均IVC给药频次为3.93±1.60次，两组差异具有统计学意义(t=-2.352，P<0.05)。

2.4 三组患者病变进展情况比较对照组有4眼(14%)出现视网膜新生血管，最终进展为PDR，ICV组有1眼(4%)，PRP组有2眼(7%)，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 三组患者治疗前后BCVA多线图。

图2 三组患者治疗前后CMT比较。

3 讨论

DR是世界范围内视力丧失的主要原因之一[2]。SNPDR[1]是非增殖性糖尿病性视网膜病变的最严重的一期，ETDRS研究表明11.3%的SNPDR患者可发展为PDR，引起玻璃体出血、纤维增生、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼，最终导致严重视力下降甚至完全失明。因此，积极治疗SNPDR对于DR的预后有极其重要意义。

2014年《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》[1]中指出，SNPDR最常规的治疗方法PRP。但临床上SNPDR患者多合并DME，DME极具破坏性，是SNPDR视力减退最常见的原因[4]。PRP不能有效减轻DME，部分患者PRP术后黄斑水肿进一步加重，使患者视功能进行性下降。

本研究中，对照组单纯予以PRP治疗，其LogMAR视力在1、6mo是增加的，这可能与部分患者PRP治疗后DME加重有关[4]。对照组CMT在早期(1、3mo)无变化，而在晚期(6、12mo)均有下降。这说明PRP不能在短期内缓解黄斑水肿，但可有效控制病变进展，随着视网膜缺血缺氧的改善，患者最终视功能维持稳定。

研究表明，相当多的糖尿病患者在血糖控制平稳后仍然出现严重的PDR表现，最终导致失明，这与糖尿病患者眼内血管因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等高表达密切相关。国内外许多学者研究表明抗VEGF药物在DME的治疗中优于激光及糖皮质激素，特别是对于早期DR患者[6-7]。2014年《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》中明确指出，针对DME建议予以抗VEGF治疗[1]。目前有多种抗VEGF药物(Avastin、Lucentis、Macugen、Aflibercept /Conbercept)已用于临床[7]。READ、RIDE、RESTORE等大样本临床研究表明，玻璃体腔内注射抗VEGF药物安全、有效、副作用少，目前已成为DME的首选治疗之一。 康柏西普(Conbercept)[5,8-9]是中国自主研发的新一代VEGF受体融合蛋白，也是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物Ⅰ类新药。它能完全穿透血-眼屏障，竞争性抑制VEGF-A、VEGF-B、PIGF与受体结合，并阻止VEGF家族受体的激活，从而抑制内皮细胞的增殖和血管生成。康柏西普具有多靶点、亲和力强、作用时间长等优点，目前已成为临床医生治疗DME的最佳治疗方法之一[5]，与雷珠单抗相比，给药频次少，对于视力低于20/50的患者效果更好[8-9]。

对于合并DME的PDR患者，玻璃体腔注射抗VEGF药物联合玻璃体切割术中PRP治疗可取得较好的疗效[10-12]，对于合并DME的NPDR患者抗VEGF药物联合激光治疗可改善BCVA、降低CMT[13-14]。主要原因在于抗VEGF药物可以降低PRP的副作用(减轻DME、玻璃体积血、激光损伤)，解决PRP遗留问题(促进DME及视盘新生血管消退、VH吸收)，为PRP顺利完成创造条件。VISTA及VIVD研究表明，在抗VEGF联合视网膜光凝治疗DME的患者中，无论是先予以视网膜光凝还是先抗VEGF，在治疗后的各个时间点BCVA均有提高，CMT均有所下降。侯力华等[13]用IVC联合PRP治疗合并DME的NPDR、SNPDR及PDR患者，治疗后1wk，1、3、6、12mo的BCVA均优于激光组，CMT均低于激光组。日本27间医疗机构的2049眼的2a随访的回顾性分析表明：BCVA(LogMAR)的2a平均改善为-0.04±0.40，并且在46.3%的眼睛中获得的最终BCVA>20/40。抗VEGF单一疗法组(A组,427眼)，抗VEGF联合疗法组(B组,807眼)和未进行抗VEGF疗法的组(C组,815眼)的BCVA平均改善为-0.09±0.39，-0.02±0.40和-0.05±0.39，并且最终BCVA>20/40的眼睛百分比分别为49.4%，38.9%和52.0%[15]。本研究选取合并DME的SNPDR患者，与治疗前相比，IVC联合PRP治疗合并DME的SNPDR(无论是先予以IVC或者PRP治疗)，在大部分时间点BCVA均优于单纯PRP治疗(对照组)，在1、3、6、12mo CMT也不同程度下降。这说明IVC联合PRP治疗效果优于单纯PRP治疗，与国内外者研究结果基本一致。

对于PDR患者，目前主张在玻璃体切割术前3～7d使用抗VEGF药物[10-12]，但对于合并DME的SNPDR患者，抗VEGF药物究竟应在PRP之前还是之后使用，尚无定论。部分学者先完成PRP治疗，降低病变进展风险，再予以玻璃体腔注射抗VEGF药物，但PRP可能加重患者DME，最终可能增加患者玻璃体腔注药频次，增加患者感染风险及经济负担。还有部分学者主张先予以玻璃体腔注射抗VEGF药物[13]，减轻黄斑水肿，再行PRP术，这样能有效保存患者中心视力，但少数患者病情加重出现玻璃体积血，甚至需要玻璃体切除手术治疗。本研究基于国内外研究现状，探讨在合并DME的SNPDR患者中抗VEGF药物的给药时机选择。结果表明，治疗后3mo，IVC组较PRP组的BCVA有改善，CMT下降更加明显，差异具有统计学意义。故在3mo内，对于合并DME的SNPDR患者而言，先予以IVC再行PRP在早期可以获得较好的视功能、减轻黄斑水肿。抗VEGF药物价格昂贵，患者经济负担重，且需要多次玻璃体腔内注药，眼内感染风险随玻璃体腔注射次数增加而增加，如能减少注射次数，就能减轻患者经济负担，减少感染的发生。本文中随访12mo，IVC组的平均IVC次数要低于PRP组。这说明，对于合并DME的SNPDR患者，先予以IVC治疗可在12mo内减少患者IVC的给药次数，降低患者感染风险，减轻经济负担。

PRP通过在视网膜脉络膜造成凝固效应，破坏病变区域的视网膜血管，减少视网膜耗氧量，降低眼内VEGF的表达，减少新生血管的生成[3]。本研究三组中均有部分患者进展为PDR(对照组14%，ICV组4%，PRP组7%)，三组对比差异不具有统计学意义。这表明抗VEGF治疗虽能降低眼内VEGF浓度，减轻DME，降低出血风险，但它并不是患者最终是否进展为PDR的重要决定因素，视网膜的缺血缺氧程度才是进展为PDR的重要决定因素。故PRP治疗在SNPDR中还是具有重要地位，不能用IVC替代PRP治疗，但合理运用抗VEGF治疗可以让SNPDR患者获得较好的视功能。

综上所述，在合并DME的SNPDR患者中，IVC联合PRP治疗优于单纯PRP治疗，且在PRP治疗之前予以玻璃体腔内注射抗VEGF药物，短期内可以获得更佳的BCVA、减轻黄斑水肿，长期观察可减少IVC次数，降低患者感染风险，减轻经济负担。