特发性黄斑裂孔的发病机制及治疗进展

刘 丽，肖丽波，俞丹洋，焦康为，李 俊，赵 洁，胡竹林

0 引言

特发性黄斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)是指排除继发于眼外伤[1]、高度近视[2]及其他原发疾病的基础上，发生于黄斑区视网膜神经上皮层的全层组织缺损。IMH可引起视力下降、视物变形等临床表现。据估计，在一般人群中，IMH的患病率为0.2%～0.8%[3]。通常影响60～70岁的人，其中约三分之二为女性[4]。直到1991年，Kelly等[5]首次报道使用玻璃体切除术(pars plana vitrectomy，PPV)成功闭合IMH之前，它一直被认为是不可治愈的疾病。如今，眼科医生及患者有了许多治疗方案可供选择。本文综述了近年来IMH发病机制、分期、分类及治疗方面的研究成果。

1 发病机制和分期及分类

1.1 发病机制关于IMH发病机制的研究有很多，但确切的发病机制至今未完全明确。人们广泛接受的是Gass[6]于1988年提出的假说：黄斑区视网膜表面切线方向的牵拉力是IMH形成的主要原因。这一假说为后来的PPV术治疗IMH奠定了理论基础。Kwok等[7]将IMH患者术中剥除的内界膜(ILM)进行组织学研究后，发现存在于ILM上的Müller细胞和肌成纤维细胞等细胞成分增殖收缩是黄斑裂孔(macular hole，MH)继续扩大的原因之一。Tornambe[8]提出IMH形成的水化理论。当玻璃体牵拉撕裂中央凹视网膜时，视网膜神经上皮层的完整性及稳态性被破坏，中央凹视网膜各层暴露于玻璃体液中且不断积聚玻璃体液，随着越来越多的液体积聚，裂孔进一步扩大。近期Woon等[9]提出了IMH形成的双稳态理论，当外层视网膜切向分离远大于内层视网膜切向分离时MH就会发生。Mori等[10]使用OCT眼动跟踪系统证明了后皮层玻璃体的移动性可以促进IMH形成和发展。板层MH也是IMH发生的危险因素之一[11]。IMH的发生发展还可能与其玻璃体内的雌激素、黄斑区脉络膜变薄及miRNA的失调有关[12-14]。

1.2 分期及分类Gass将IMH发展过程分为4期：1期为裂孔形成前期，中心凹变浅或消失，或中心小凹脱离；2期为早期全层裂孔，裂孔直径<400μm；3期为裂孔直径>400μm，玻璃体后皮质仍与黄斑粘连；4期为全层裂孔伴完全的玻璃体后脱离[15]。2013年，国际玻璃体黄斑牵拉研究(IVTS)组开发了基于光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)的玻璃体黄斑界面疾病(VMI)的解剖学分类系统。认为玻璃体液化产生的玻璃体后脱离，可进一步发展为黄斑粘连(VMA)。VMA通常是玻璃体正常老化的结果，但最终也可能进展为病理性的玻璃体黄斑牵拉(vitreomacular traction，VMT)及MH。根据MH形成的原因及是否有玻璃体附着可分为原发性或继发性两类。此外根据OCT上MH水平最窄处测量的线性宽度，也可分为小型MH(≤250μm)、中型MH(>250μm且≤400μm)和大型MH(>400μm)[16]。然而，近期Soon等认为，400μm不太实用，650μm能更好地划分中型和大型MH[17]。最近，提出使用首字母缩写WISPERR进行详细分类，包括玻璃体视网膜附着的宽度(W)，玻璃体视网膜界面特征(I)，中央凹形状(S)，视网膜色素上皮改变(P)，玻璃体最低附着点的高度(E)以及内部和外部视网膜改变(R)[18]。该分类对解剖学细节进行定性和定量评分，这可能在临床实践及未来的研究中都具有一定价值。Chung等[19]提出了一种改进的MH分类系统。该分类系统基于术前组织缺陷的程度细分为A型(裂开型)和B型(撕裂型)。两种类型之间的差异是由于中央凹Müller细胞的特殊特征所致；A型以光感受器收缩为主，很少伴有中央凹裂开而引起的中央凹外层组织缺损。B型MH发生是由于全层撕裂导致大量外层组织缺损。未完全分离的玻璃体产生向前的牵引力是导致A型向B型发展的主要因素。另外，该分类系统还确定术后MH闭合模式以及视觉效果。

2 治疗方案

目前，IMH治疗方案逐渐多样化。早期MH可观察随访，当MH进展后则需干预治疗。治疗方案包括药物及手术治疗。不同的治疗方式可呈现不同的临床效果。

2.1 观察随访虽然目前IMH自发关闭的机制尚未完全阐明，但IMH自发关闭已经被多次报道，其发生率从4%～11.5%不等，通常发生在初次检查后3～4mo，直径<400μm，尤其<250μm的MH可能有更多机会自发闭合[20]。有研究发现，1例双眼均患小直径IMH患者，分别在患病后1mo和5mo时被证实双眼MH自发闭合，因此，较小MH可以通过连续影像学给以观察[21]。因部分病例显示出自发闭合的趋势，Morawski等[22]也建议在IMH手术前先观察2～3mo。至于MH自发闭合的机制，有研究观察到IMH自发关闭时，Müller细胞在MH外界膜末端水平上增殖和延伸，与MH外界膜修复形成组织桥，从而导致其他视网膜层的粘附和中央凹脱离的再连接[23]。因此，对于早期且MH较小时，随访观察可能是一个可行的方式。然而，MH的自发闭合较常发生在外伤、激光手术[24]或内眼手术[25]等诱因情况下，实际上IMH自发闭合是一种比较少见的事件。且目前无法预测哪些IMH可自发闭合。所以当观察到MH进一步扩大后，应积极采取有效的治疗措施。

2.2 药物性玻璃体溶解术长期以来，PPV一直是IMH治疗的标准术式。然而，由于考虑到外科手术固有的局限性，研究人员一直在寻找一种创伤小且耐受良好的非手术方法，即药物玻璃体溶解术。目前奥克纤溶酶(Ocriplasmin)被研究最多且疗效最佳。Ocriplasmin是一种重组人微纤溶酶蛋白，该蛋白保留了丝氨酸蛋白酶结构域，此结构域可裂解玻璃体视网膜界面上发现的层粘连蛋白、纤维连接蛋白和胶原蛋白等，因此它可诱导玻璃体液化并促进玻璃体后皮质与视网膜分离[26]。分别在2012年美国食品药品监督管理局和2013年欧洲药品管理局，批准玻璃体腔注射Ocriplasmin用于治疗有症状的VMT和MH。目前在国内Ocriplasmin还未被批准上市用于临床治疗。

玻璃体腔注射Ocriplasmin已被证实可以释放VMT和关闭部分全层MH[27-28]。Stalmans等[29]对Ocriplasmin进行了多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，评估了Ocriplasmin的疗效及安全性。153例MH中，Ocriplasmin组MH闭合率高于安慰剂组的闭合率。且注射Ocriplasmin MH闭合后再开放的比率较低[30]。注射Ocriplasmin常见并发症为飞蚊症、闪光感、短暂的视力损害及球结膜下出血等[31]。此外，一些研究通过SD-OCT观察到椭圆体带破坏、ERG幅度显著降低[32-33]、视网膜下积液[34]等情况。然而，研究表明大多数患者注射Ocriplasmin后引起的视力下降及椭圆体带改变在数周或数月后可得到改善[35]。近期OASIS试验也证明了Ocriplasmin的长期疗效性和安全性[36]。Moisseiev等[37]的研究结果表明，对于少数MH患者来说，注射Ocriplasmin是适当的选择。而对于大多数MH患者来说，PPV术可能仍将是治疗的主要选择。由此可见，对于早期且裂孔较小的IMH，Ocriplasmin可以作为一种选择，但仍需要在今后的临床实践中进一步研究及探讨。

2.3 手术治疗

虽然ILM剥除后对视网膜造成的长期影响及潜在损害尚不完全清楚，但剥除ILM后黄斑区可能会发生解剖和功能的变化，包括引起游离的视神经纤维层外观的增加[47]、同心性黄斑黑斑[48]的出现、黄斑视网膜神经节细胞-内丛状层明显变薄[49]、黄斑的不对称移位[50]、视网膜敏感性降低[51]等；虽然ILM剥除术取得了较高的MH解剖闭合率和视力改善，手术医师仍需要在术前仔细评估OCT解剖结构，以便个性化和优化手术。并且，对于大型MH、初次手术难治性MH，无论是否剥除ILM，手术闭合率均相对较低[52]。

2.3.2 内界膜瓣翻转技术对于治疗裂孔直径>400μm的IMH，Michalewska等[53]首次提出了PPV联合ILM瓣翻转技术。术中剥除MH周围约2视盘直径大小ILM，将MH边缘的ILM留一小蒂且将其翻转覆盖于MH上，术后达到98% MH闭合率。其机制在于剥除MH周围一部分ILM，解除了MH周围切线方向的牵引力，而留下ILM充当Müller细胞增殖和迁移的支架，并可能促进Müller细胞活化，激活的Müller细胞合成及分泌神经营养因子(NGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，这也可能促进MH闭合[42]。另外的研究证实，ILM瓣翻转术后MH全部闭合，最佳矫正视力显著改善，且术中术后未见明显并发症[54]，视网膜敏感性也显著改善[55]。在一项随机对照试验中发现，与常规ILM剥除相比，ILM翻瓣技术治疗大型IMH显示出更高的解剖成功率和更好的功能预后。然而，统计学上却无显著差异[56]。为了减少MH术中对视网膜造成的损伤，Michalewska等[57]于2015年提出颞侧内界膜瓣翻转技术，即术中仅剥除MH颞侧ILM，且将其翻转覆盖于MH上，术后达到与经典的ILM瓣翻转技术一样的疗效，且术后观察到更少游离的视神经纤维层外观的出现，减少术中对视网膜神经纤维层的损伤。因此，对于大型IMH患者，ILM翻瓣技术的运用十分必要。

2.3.3 自体内界膜移植术对于已经接受过PPV联合ILM剥除治疗而MH未能关闭的难治性MH，Morizane等[58]提出自体ILM移植术。术中用染色剂对血管弓附近残留的ILM进行染色后，剥除与MH大小相近的ILM，并将其移植入MH内。术后明显改善解剖学及视觉效果。随后的研究证明，ILM移植术是初次ILM剥除术失败、大型、慢性或难治性MH的有效替代方法[59]。然而，在气液交换过程中，游离的ILM瓣的正确放置和其频繁移位一直是该技术的一个难题。因此，已经提出了对原始技术的微小改动，使用不同的试剂(如全氟化碳液体下进行游离ILM瓣放置，黏弹剂栓塞或自体血清作为组织黏合剂)，均取得了比较高的解剖学成功率[60-61]。ILM移植术后MH闭合的机制与ILM瓣翻转术相似，均是利用ILM介导Müller细胞增殖而使MH闭合。同时，移植至MH中的ILM还可防止玻璃体液直接接触孔缘并沿着孔缘进入MH内，减少孔缘水化和外翻[19]。然而，也有研究提出直接将ILM移植到MH内可能损伤中央凹视网膜色素上皮层[62]。近期一项研究发现ILM移植术后，所有MH关闭的眼睛均出现中心凹纤维化、色素减退和椭圆体带、外界膜层的不完全恢复[63]。Jong等的研究显示，对于大型MH的闭合，ILM移植术与ILM瓣翻转术一样有效[64]。但是，ILM瓣翻转术可以使感光层恢复得更好，从而获得更好的视觉效果。一项研究前瞻性地比较了单纯ILM剥除术、ILM瓣翻转术及ILM移植术治疗大型MH，结果显示单纯ILM剥除及ILM瓣翻转术的解剖闭合率略高于ILM移植术，且ILM瓣翻转术表现出更快、更好的视觉恢复[65]。因此，自体ILM移植术虽然取得了较高的裂孔闭合率和视力改善，但关于术后黄斑区的恢复及更多微观结构的改变，仍然需要相应的临床实验及长期随访研究来确定其有效性及安全性。

2.3.4 其他手术方式对于已经接受过标准MH手术而MH未闭合且血管弓附近ILM已被剥除的MH患者，Chen等[66]提出晶状体囊膜移植术。术后结果显示，接受前囊膜移植的MH闭合率明显高于后囊膜移植组，但最终两组视力提高程度相似。近期Peng等[67]运用晶状体囊膜移植联合自体全血，改善了难治性MH患者的解剖学和视觉效果。有研究提出对ILM进行机械性按摩来代替ILM剥除，目的是松解MH周围的ILM并使其与底层视网膜层粘连变松，同时还能刺激胶质细胞的活化。虽然术后达到与ILM剥离相似的MH闭合率，但后期的视力恢复及按摩过程中对视网膜的机械性损伤还有待观察[68]。Charles等[69]对初次手术失败的MH患者行弓形视网膜切开术，结果显示，83%的MH闭合及50%的患者视力有所改善。患者的血液已用于各种玻璃体视网膜手术中，并且血液成分已被用于改善MH手术的闭合率[70]。Zhu等[71]提出PPV联合ILM剥除和自体血凝块覆盖的新颖手术治疗MH，该术式实现100%的MH闭合及良好的视觉改善。富含生长因子的血浆(PRGF)的使用可作为改善持续性MH的有效且安全的手术技术[72]。Caporossi等[73]首次使用人羊膜塞成功关闭复发性高度近视MH。在PPV联合ILM剥除后，玻璃体腔注射间充质干细胞或其衍生外泌体可能促进难治性IMH的功能和解剖恢复[74]。自体神经感觉视网膜游离补片移植术对于治疗持续性IMH来说，是一种创新的治疗技术[75]。Szigiato等[3]对10例既往接受过标准PPV术治疗而MH未闭合的顽固性IMH患者，视网膜下注射平衡盐溶液(BSS)，术后解剖闭合率为90%，且视力较前改善。以上方法虽然在一定程度上改善了MH解剖学及视觉效果，但在临床上运用时间短、运用较少，均仍需大样本、长期随访及多中心研究来观察其优缺点和远期效果。

3 小结

IMH是一种较为常见的眼底黄斑疾病，随着对其认识的逐渐深入及各种治疗方案的不断创新和改进，IMH术后的MH闭合率及视力改善逐步提高。本综述主要讨论了IMH的发病机制、分期、分类及目前的治疗方案。小型MH可进行随访观察；对中小型MH患者，玻璃体腔注射Ocriplasmin有一定的临床疗效，但需要长期的临床研究及观察。对于大型MH，手术治疗是唯一可行的方法。然而，在某些治疗方案的选择方面依然存在争议，还需要在今后临床实践中进一步研究和探讨。