美国FDA药品上市后风险控制措施研究及对我国的启示——以沙利度胺为例

陈锦敏，柳鹏程，余正

(中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198)

药品风险管理的历程通常贯穿了药品上市前后，从临床前及I～III期临床研究中的风险鉴别、到药品审批前后制定并提交风险管理计划、再到药品上市后风险的监测、鉴别、评估、交流和控制等。其中控制环节是针对风险最小化的关键步骤，以美国为代表的国家基于药品风险管理理论和安全监管的实践经验，在风险控制措施的应用方面相对成熟，可以为我国的风险管理工作提供参考借鉴。

因此，本文主要采用实证分析和文献研究法，对美国FDA风险管理相关法规文件以及REMS规定进行介绍，并以沙利度胺为例，分析美国风险控制措施的实施要素，为我国建设药品上市后风险管理体系提供参考借鉴。

1 美国上市后药品风险控制相关法规介绍

1.1 法规框架与发展历程

2007年，《美国食品和药品管理修正法案》(Food and Drug Administration Amendments Act， FDAAA)正式颁布，第9部分中明确提出“加强对药物上市后的安全监管”，赋予FDA更多对药品上市前后的安全性进行监管的权力，包括可以要求MAH开展上市后研究和临床试验、修改说明书以及风险评估和减低计划(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)，法案同时赋予FDA强制要求申请人实施REMS的处罚权，标志美国正式将风险管理计划纳入立法[1]，风险控制相关法律法规与指南框架如表1所示。

此前，FDA发布有风险管理的行业指南，其中《风险最小化行动计划的开发和使用指南(Development and Use Of Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)》提出对于常规监测、评估和控制无法满足其风险管理要求的药物，企业可以制定额外的风险干预措施。根据指南的规定，FDA已对少数药物的风险最小化行动计划(Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)予以批准，旨在不影响产品获益的情况下使其风险最小化。因此，在FDAAA的REMS规定中保留了许多RiskMAP的规定。对于通过制定RiskMAP，已经实施有某些确保安全使用要素的产品，在FDAAA出台后被视为已经具有REMS计划或转化为REMS格式重新获批后继续实行。

为了推动REMS管理的规范化与标准化，2011年，FDA启动了REMS整合倡议(The REMS Integration Initiative)[2]。该项目旨在制定规范以明确或促进下列议题，并最终发布指南：(1)何时需要REMS；(2)REMS的标准化和评估；(3)REMS计划与现有医疗体系的结合与运用。围绕上述议题，FDA药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research， CDER)的REMS整合指导委员会(REMS Integration Steering Committee， RISC)建立了3个工作组，通过征求利益相关方和外部专家的意见，结合多轮公开会议(public meeting)，最终达成共识。2013—2017年，FDA共发布了5份指南。2019年，FDA发布了两份REMS计划评估相关的指南草案——《与知晓度相关的REMS目标评估方法(草案)》[3]、《REMS评估：计划与报告(草案)》[4]，分别对REMS评估的研究方法与方案设计、如何选择评估指标、数据源、标准化的格式等方面进行指导。

表1 美国REMS相关法规Table 1 American REMS regulations

1.2 REMS相关规定及实施现状

1.2.1 REMS的制定与提交

根据FDAAA505-1部分，REMS 定义为“管理与药品或生物制品有关的已知或潜在的严重风险的一种策略”。REMS递交的时间点可以在初始上市审批后、申请药物用于新的适应证时，或者FDA获知新的安全性信息并认为为确保药品的效益大于其风险有必要提供改策略时[5]。

在对新药申请审批时，FDA会根据预计用药人群规模、所治疗疾病或症状的严重性、用该药品治疗的预期或实际持续时间、对药品效益的期望、已知的或潜在的不良事件的严重性和发生率、药品是否是新分子实体等要素来确定企业是否需要提交一份REMS作为NDA的一部分，确保药品效益大于风险。截至2019年5月，共有57项REMS正在执行[6]。

生产厂商需提交给FDA 的REMS资料包括REMS提案和REMS证明文件两部分。REMS提案。REMS提案是描述REMS要素的简明文件，内容包括目标、评估时间表和其他可选的附加要素。REMS证明文件是对REMS提案所述信息的扩展性叙述，包括解释信息和相关证明文件。

1.2.2 目标

风险评估与减低策略的目标是指针对药物的已知风险设计的，一个或多个控制的对象和程度。对于无法直接测量的风险减低目标，可以纳入间接与目标的达成相关联的、可测量的一个或多个指标。

1.2.3 评估时间表

FDAAA 505- 1(d)规定：对认定需要提交REMS的新药申请(NDAs)和生物制品许可申请(BLAs)，必须提交一份评估有效性的时间表，评估的时间点至少应包括REMS批准后的18个月、3年、7年，REMS批准3年后，如FDA认为药品的严重风险已确定并得到了充分地管理，可以停止REMS评估。

1.2.4 其他附加要素

除上述REMS目标、评估时间表等必需要素，不同药物REMS可能基于其特定的风险性质和可能的使用场所等，选择其他附加要素或有针对性的风险信息传递方式，包括用药指南或药品说明书、针对医疗保健专业人员的沟通计划、用药安全保障措施及相应的实施系统。

(1)用药指南(Medication Guide， MG)和患者说明书(Patient Package Insert， PPI)

FDA要求生产商开发面向患者发布的指导用药说明，用于告知患者如何使用药物并避免严重的不良事件。在内容上，MG相比于PPI更加简化和适于患者阅读。MG和PPI获批时均作为标签的一部分，FDAAA出台之前，对于仅具有用药说明的药品，一般不需专门制定风险最小化计划。

(2)针对医疗保健专业人员沟通计划(Communication Plan for Healthcare Providers)

REMS计划可能包含生产商对于医疗保健专业人员、药师、护士或其他参与者的沟通。提供的信息内容可能包括与该药物相关的特定严重风险的信息，或是说明应采取的降低风险具体措施的步骤。在某些情况下，还可能通过医学专业协会等学术团体，向上述人员宣传药品风险信息或其他相关的安全用药信息。

(3)确保安全用药措施(Elements to Assure Safe Use， ETASU)

针对被证实具有临床价值，但存在已知的严重风险的药物，或是其他工具都不足以降低药物使用风险时，FDA要求申请人必须执行确保安全用药措施(ETASU)，否则将要被撤市。

根据药品性质与风险，REMS可能要求参与者(批发商、处方医生、药房及患者)和生产商在处方、配发或使用药品时开展一种或多种风险控制措施，包括：医务工作者应接受培训或经过特殊认证；药物仅分发给在特定医疗机构或具有特定用药条件的患者，如住院患者；分发药品的药房、医师或医疗机构必须经过特殊认证；凭证明或其他安全使用记录供药，如提供检查结果证明；每位使用药物的患者都必须接受定期的测试和随访；每位使用药物的患者都必须在注册项目中入组等。同一REMS种可以综合使用多种建议方法。为了保证相关对象的依从性，当包含此要素时，申请人应说明实施的相关执行机制(Implementation system)。

2 美国风险管理措施案例分析

上世纪“反应停”事件中，沙利度胺被发现在世界范围内引起多起海豹胎病例。由于安全性资料的不充分，美国当时未准予上市。但在后续的科研中，发现其在部分难治性疾病中具有显著疗效，1998年，美国Celgene公司以红斑结节性麻风(erythema nodosum leprosum， ENL)为适应证向FDA申请该药上市，经过对其获益风险比的再评价，最终作为罕见病用药获批。2006年，FDA批准沙利度胺与地塞米松联合用药用于多发性骨髓瘤(multiple meloma，MM)的一线治疗。随后，Celgene公司的药物二代来那度胺、三代泊马度胺均在上市时要求制定专门的风险评估与减低策略，以严格控制对孕妇的致畸风险。

2.1 REMS的制定

沙利度胺上市时，FDA与厂商共同制定了以限制分发项目为核心的风险最小化计划，称为沙利度胺教育和处方安全系统(the System for Thalidomide Education and Prescribing Safety， S.T.E.P.S TM)。该程序要求严格登记和控制处方者和配发者，并建议患者在接受药物治疗过程中遵守该计划的要求。

2010年8月3日，根据最新的FDAAA法案要求，S.T.E.P.S TM项目更新为THALOMID REMSTM计划。该计划沿用了S.T.E.P.STM的核心要求，同时按照REMS计划的要求明确了目标和确保安全用药措施及实施系统。

2.2 REMS要素

THALOMID REMSTM计划的目标包括，(1)防止胚胎或胎儿暴露，即避免服用沙利度胺的妇女怀孕以及避免未出生婴儿暴露于沙利度胺；(2)告知处方医生、药师和患者沙利度胺的严重风险和安全使用条件。

为实现上述目标，THALOMID REMSTM计划纳入了确保安全用药措施(包括处方医生、患者、药房进行处方登记，同时应采取措施避免妊娠暴露)及实施系统。该计划详细说明了沙利度胺使用过程中所涉及到的包括生产商、批发商、处方医生、药房及患者等一系列利益相关者所应采取的风险控制措施。

厂商应保证医师和药房填写注册表，进行厂商认证和登记，并开展相应培训、定期审计，推动REMS的实施。

对于有资质的医务人员，应做到：(1)首次治疗前：填写患者-医师协议表(Patient Physician Agreement Form， PPAF)，即知情同意书，在THALOMID REMSTM项目中登记患者信息；(2)首次治疗及治疗过程中：对有妊娠可能的女性，凭上传的阴性的妊娠检查结果，获得Celgene公司的授权码(authorization number)，授权码自处方日期后限定时间段有效，有效期为育龄女性患者7天，其他患者30天，超出时限作废；向患者说明沙利度胺的获益与风险信息，提供实施系统中配套的说明工具；处方限量(不超过28天)，不通过电话开具处方。(3)治疗结束后的12个月内：重新填写患者-医师协议书，登记患者信息；向患者说明沙利度胺相关风险与获益信息。(4)全过程中：报告任何使用沙利度胺怀孕患者的情况；回收未使用完的产品，集中由厂商处理。

对于有资质的药房，应做到：(1)在配药之前：药房应在确认每张处方都包含患者的风险类别、剂量、授权码和处方者签名等信息后，凭自身的资质认证代码获取确认码(confirmation number)。确认码同样具有24小时的有效期，超出时限作废。(2)其他：回收未使用完的产品，集中由厂商处理；不得以任何方式向或从其他药房销售、借入、借出、或转让；保存配药和患者教育清单的记录；配合厂商的审计，确保符合相关程序要求。

根据有无妊娠可能、性别和年龄等风险判断依据，患者在THALOMID REMSTM计划中被分为6类：有怀孕可能的女性(females of childbearing potential，FCBP)、无怀孕能力的成年妇女、有怀孕能力的儿童、无怀孕能力的儿童、成年男性、男性儿童，在该项目中应做到：(1)首次处方前：签署对应类别的PPAF信息；(2)治疗过程中：接受医师咨询，严格遵守避孕；接受药师咨询，在获得处方后的规定时间内完成药品调配；每月接受强制性的知识测试。针对育龄女性患者，须有证据或其他证明文件表明以下所有THALOMID REMSTM安全使用条件都已得到满足：在THALOMID REMSTM中登记注册并进行妊娠试验，试验结果应呈阴性；在THALOMID REMSTM中输入两种避孕方法；回答关于THALOMID REMSTM和避孕的必要问题。(3)治疗结束后至少4周内：FCBP患者严格遵守避孕，成年男性不与FCBP发生无保护的性接触或捐精行为。(4)全过程中：如有可能妊娠的情况，必须及时告知处方医师；未用完的产品应交还到医疗场所或药房。

根据FDAAA，规定含有确保安全用药的要素的REMS还应包含相应的实施系统。即申请人应提供一定的资源和手段，以监测、评估以及改善认证的医疗机构和医师、药师及其他参与者的工作情况。在沙利度胺的登记注册项目中，黑框警告、患者说明、紧急避孕小册子、教育和处方安全工具等多种材料被开发出来。此外生厂商建立了专门的数据库，用于储存所有处方信息，旨在监测沙利度胺分销的流向，是否为认证机构和已注册的患者，授权码和确认码的时限是否符合规定，还可以用于报告存在潜在风险的用药行为。2001年，生厂商在该项计划中引入了语音应答系统(Interactive Voice Response，IVR)和医学信息呼叫热线，当患者知识测试结果未达到要求或孕检结果出现阳性的情况下，将由外部专家转接，并在24 h内给出进一步的措施建议，例如如何确认、补救或干预风险病例，仅当消除风险预警后医师才能继续处方。

2.3 REMS实施效果

该计划的有效性评估主要是针对ETASU是否以及在何种程度上达到目标，或目标是否需要调整。根据《REMS评估：计划与报告(草案)》，MAH应根据所要评估的REMS目标、设计等选择过程或结果指标。

2012年6月—2013年2月，Celgene公司开展一项KAP测试，结合该项目对患者强制性测试的数据结果，进行了评估。评估的指标主要包括：患者对REMS信息的理解情况、患者是否遵照避孕要求。结果显示：患者对安全性使用信息的理解度情况良好，总体对避孕控制要求呈现出高度的依从性，男性和女性患者自我报告对避孕要求依从性良好的比例平均为90%以上，与此前的研究结果一致。该计划目前仍在继续实施。

3 对我国的启示

3.1 完善风险管理法规与指南体系，明确监管程序

美国风险管理法规体系是伴随“反应停”、“万络事件”等药害事件不断完善的[7]，已逐步形成了完整的上市后风险管理规定框架，对需要采取措施的情况、管理程序、控制措施以及处罚等给出明确规定。通过将风险控制与减低策略(REMS)写入立法，赋予FDA对未履行责任企业经济处罚的权力，大大增强REMS执行效力。

我国在《药品管理法(2019年)》中首次纳入了提及“药品上市许可持有人应制定上市后风险管理计划”，并且设置有未制定计划的法律责任与处罚条款。但在具体的风险控制手段方面，表述比较模糊，实施当中以等传统的行政手段为主，缺少科学、合理的工具。

建议我国效仿美国的REMS制度，应从法律层面上赋予监管部门要求企业提交风险控制方案的权力：出台相关指南，为企业制定风险控制方案提供指导[8]；发布具体的药物风险分级方法，加强审评与实施风险管理计划的监督处罚，提升相关方的重视程度和执行力度；增设专门机构负责风险控制方案的审批和执行监督，强调政府、企业等各方的共同参与。

3.2 探索多样化、多环节、强干预的风险控制措施

美国REMS是针对具体的产品、适应证、所治疗人群和要处理的问题制定的，在实施后能切实起到作用，如本案例中沙利度胺重新上市，关键是THALOMID REMSTM由于采取了强干预的确保安全用药措施(ETASU)[9]，即针对处方、配发和使用等多个环节采取登记注册、限制分发等多种措施。2010年3月至2019年5月，REMS计划中包含有ETASU的比例由12.7%(26/126)升为86.0%(49/57)[10]，说明随着部分药品的风险在常规风险控制措施下降低到可接受范围后，重点控制的高风险药品仍需要持续采取额外的控制措施。相关研究同样表明，相比较于沟通计划，ETASU直接干预到相关方的用药行为，更加直接有效[11]。但该种干预方案对企业的成本投入、执行和维护等方面提出较高要求，比如需要建设配套的实施系统、开展人员培训和定期审计，同时应注意规避患者用药可及性、医疗系统负担性等问题。

根据《药品管理法(2019年)》，我国对“已确认发生严重不良反应的药品”，对策主要为根据情况“采取停止生产、销售、使用等紧急控制措施”等行政手段。该类方法的实施结果可能造成上市初期的新药研发资源的浪费，也不利于保障临床有需求的患者使用。

建议我国监管部门和企业在制定风险控制措施时，除了传统的撤市、召回，以及干预程度相对较弱的医师和患者教育等方式，针对处方、流通和使用环节发展更为直接的干预方案，如限定有资质的分销商和医疗机构、使用电子监管码增强可追溯性、分发用药前知情同意等[12]，并根据品种的风险、医疗环境等因素灵活选择适宜的控制措施。

3.3 定期实施风险控制有效性评估，监测进展与效果

在RiskMAP的基础上，REMS增加了必须实施有效性评估以确保实现药品安全目标的要求[13]。在本案例中，生产商在实施过程中同时收集数据，评估现有的措施实施后能否达成预期目标，并根据评估结果及时调整和完善药物REMS计划，以更好地控制药物风险。

而2018年我国提出的《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》同样提出：如果审评人员没有提出特殊的要求，建议在产品上市后2年左右对RMP进行首次上市后评价，评价内容可以包括但不限于：(1)RMP的执行情况，如果执行情况与预期不符，应分析原因；(2)上市后累积获得的数据是否影响对产品风险的判断；(3)所采取的药物警戒活动是否充分或已不适用；(4)评价风险最小化措施的有效性；(5)RMP是否影响产品的可及性或给医疗系统带来不必要的负担。

可以看出，风险控制与后续的评估具有同样的重要性，FDA出台的REMS评估相关指南中，对于评估指标、研究方法等的具体规定值得思考。建议制定我国风险管理指南时，应细化相关规定，如要求企业在规定时限内提交评估报告，根据评估目的选择相应的过程或结局指标；企业可主动设置数据收集节点，定期进行分析、检查和维护，在实施风险控制前明确评估指标，监控措施的执行情况和有效性。