丙戊酸钠缓释片联合托吡酯治疗难治性癫痫临床疗效观察

范 玲 吕晓东

（沈丘县人民医院神经内科， 河南 周口 466300）

癫痫患者中大部分经规律用药后可控制病情，恢复正常生活，还有部分患者仍难以控制癫痫发作，成为难治性癫痫。我们于2017年4月—2019年1月联合丙戊酸钠缓释片和托吡酯治疗难治性癫痫101例，取得了良好效果，报告如下。

1 病例与方法

1.1 病例 选择在我院门诊治疗、符合以下标准的难治性癫痫患者为研究对象：符合癫痫诊断标准[1]；病程≥2年，发作次数＞4次/月；规律治疗至少2年未能控制发作频次；年龄≥18岁；肝、肾、心等脏器功能正常；患者知情并签署知情同意书。排除伴有进行性中枢神经系统疾病、尿素循环障碍疾病或占位性病变者，排除有丙戊酸钠、托吡酯等药物禁忌证者以及不能配合治疗者。患者采用随机数字表法分为联合治疗组（n=51）和常规治疗组（n=50）。联合治疗组男30例，女21例；年龄23～51岁，平均（37.05±5.01）岁；病程2～7年，平均（4.51±1.01）年；体质量指数18.1～24.5 kg/m2，平均（21.35±1.22）kg/m2；癫痫发作类型：局灶性22例，全面性19例，未知起始发作10例。常规治疗组男29例，女21例；年龄23～52岁，平均（37.12±5.03）岁；病程2～8年，平均（5.02±1.03）年，体质量指数18.2～24.6 kg/m2，平均（21.39±1.19）kg/m2。癫痫发作类型：局灶性24例，全面性20例，未知起始发作6例。两组基础资料比较差异无显著性（P＞0.05）。本研究经医学伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法 两组患者均给予低频重复经颅电刺激治疗和丙戊酸钠缓释片治疗。①低频重复经颅电刺激治疗方法：采用英国Magstim公司经颅电刺激治疗仪（EldithPius型），平卧位，平静呼吸，结合脑电图确认刺激区，频率1 Hz，刺激10 s，间隔5 s，重复100次，每周治疗5 d，休息2 d。②予以丙戊酸钠缓释片（商品名典泰，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991395，规格0.2 g）整片吞服，起始剂量每次0.2 g，每日1次；2周后若症状仍无法控制则逐渐增加剂量至控制效果满意，自增加剂量时改为每日2次，最高剂量每日不超过1.2 g。

联合治疗组同时给予托吡酯片（商品名妥泰，西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555，规格25 mg）口服，起始剂量25 mg/d，每周一次性增加剂量25 mg直至有效剂量,每日最高剂量不超过400 mg/d，自增加剂量时改为每日2次。

1.3 观察指标 ①临床疗效：两组均于连续治疗6个月时观察临床效果。疗效判定标准[2]：治愈：连续治疗6个月后观察1年内无肢体抽搐、感觉障碍等癫痫症状发作；显效：肢体抽搐、感觉障碍等癫痫症状发作频次降低＞75%；有效：肢体抽搐、感觉障碍等癫痫症状发作频次降低50%～75%；无效：肢体抽搐、感觉障碍等癫痫发作频次降低＜50%。总有效率=（有效+显效+治愈）/总例数×100%。②比较两组治疗前及治疗6个月后血清神经递质（5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）水平：采集空腹静脉血4 ml，荧光分光光度计法检测血清5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平，试剂盒由南京轩凯生物科技有限公司提供。③观察两组不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS21.0统计软件处理数据，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验。P＜0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 临床疗效 联合治疗组总有效率高于常规治疗组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 血清神经递质水平 治疗前两组血清5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平比较差异无显著性（P＞0.05）；治疗6个月后联合治疗组上述指标均高于常规治疗组（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组血清神经递质水平对比（，μg/L）

表2 治疗前后两组血清神经递质水平对比（，μg/L）

时间 组别 例数 5-羟色胺 多巴胺 去甲肾上腺素治疗前 联合治疗组 51 311.54±41.02 191.35±31.26 63.58±7.29常规治疗组 50 306.87±40.39 189.55±30.43 64.19±7.50 t值 0.576 0.293 0.415 P值 0.566 0.770 0.679治疗6个月 联合治疗组 51 473.65±41.38 244.67±31.56 122.91±11.08常规治疗组 50 411.36±40.22 201.96±21.44 93.16±12.57 t值 7.669 7.940 12.624 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 不良反应 观察组嗜睡1例（1.96%），对照组体重增加1例（2.00%），两组间差异无显著性（P＞0.05）。

3 讨 论

难治性癫痫是指常规抗癫痫治疗2年仍不能控制发作的癫痫[3]。目前临床对难治性癫痫的发病机制尚不明确，神经递质生成异常可能是其中之一[4]。神经递质对大脑反应能力、注意力、记忆力等均有调节作用，其中5-羟色胺参与睡眠、痛觉等生理调节；多巴胺与人感觉、情欲等有关；去甲肾上腺素参与神经元间信号传导。癫痫患者血清神经递质水平降低显著，可能与发病具有密切关系[5]。本研究结果显示，治疗6个月后联合治疗组血清5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平高于常规治疗组（P＜0.05），提示联合丙戊酸钠缓释片和托吡酯治疗难治性癫痫能进一步调节神经递质生成，可能是因二者联合用药可增强Cl-内流、提高脑组织γ-氨基丁酸水平，继而增加神经递质的生成[6-7]。

托吡酯为吡喃果糖氨基磺酸酯化合物，能作用于钙离子通路，调节L型/非L型电压门控通路电流生成作用，发挥抗癫痫效果。对神经元电生理及电生化的研究结果显示，托吡酯可时间依赖性地阻断神经元去极化激发的持续、反复性放电行为，且能激活γ-氨基丁酸受体，提高其诱导Cl-内流的能力[8]。秦忠泳等[9]的研究还表明，托吡酯能选择性阻断海人藻酸电流生成作用，继而缩短神经元放电时间。丙戊酸钠缓释片是一种广谱抗癫痫药，能激活谷氨酸脱羧酶的生物学作用，促使大脑生成γ-氨基丁酸，此外，还可保护γ-氨基丁酸不被转氨酶、琥珀酸半醛脱氢酶代谢，维持细胞膜稳定性，抑制神经细胞异常放电行为[10]。但二药联合治疗的效果尚缺乏大数据支持。

我们联合丙戊酸钠缓释片和托吡酯治疗难治性癫痫，显示总有效率明显高于单纯丙戊酸钠缓释片治疗（P＜0.05），这与闫丽敏、袁婕等[11-12]研究结果相似，显示该治疗方案具有显著疗效，能进一步控制癫痫发作。托吡酯具有多重作用机制，不易产生耐药性，能对不同癫痫发作类型发挥良好拮抗作用。另外，丙戊酸钠缓释片、托吡酯均可作用于γ-氨基丁酸，具有较好协同效果，对强化抗癫痫效果具有积极作用。

综上可知，联合丙戊酸钠缓释片、托吡酯可通过增加神经递质生成作用，进一步提高难治性癫痫的疗效。