吡非尼酮与尼达尼布治疗特发性肺纤维化的成本-效果分析*

马艺蕾，伏振，段彦然，熊煌果，尹平

(华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系，武汉 430030)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明的慢性进行性纤维化性肺部疾病，表现为弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，最终导致肺间质纤维化。由于其病因不明且预后极差，一直都是国际上研究的重点问题。IPF发病率呈逐年上升趋势[1]，导致其发病风险提高的重要因素包括吸烟、环境污染以及部分行业工作者长期接触的金属粉尘如铝、锌等[2]。治疗IPF的常规药物包括糖皮质激素、细胞毒药物等[3]，但这些药物并非针对IPF发病机制进行治疗，不能从根本上解决问题，且治疗效果很不理想，所以对于IPF患者而言，在吡非尼酮与尼达尼布批准上市以前，除了肺移植外并没有疗效可靠的药物[4]。吡非尼酮可以抑制转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)与血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，bFGF)活化，从而抑制纤维化进程。尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制药，可通过减缓肺功能下降速度从而减缓疾病进展[5]。自2014年起，大量关于吡非尼酮与尼达尼布治疗IPF的临床疗效研究试验结果均提示二者能显著改善患者用力肺活量(forced vital capacity，FVC)水平[6-9]，有Meta分析研究显示二者对于改善患者FVC水平无显著差别[10]，但尚无明确证据表明哪个药物疗效更佳[11]。在2015年美国胸科协会(The American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)/日本呼吸学会(Japanese Respiratory Society，JRS)/拉丁美洲胸科学会(Latin American Thoracic Association，ALAT)临床实践IPF治疗指南中，推荐使用吡非尼酮的力度增高[12-14]。尽管大量临床研究均证实两种药物的临床效果[6-9， 15-17]，但在国内关于这两种药物经济效益的研究笔者尚未见报道。本研究基于我国市场药价与医疗收费，使用Markov模型对IPF患者药物治疗过程进行模拟，较全面地对比分析了二者的经济性差异，以期针对性地为我国IPF用药选择提供一定科学依据。

1 资料与方法

1.1Markov模型 本研究使用TreeAge Pro 2011版软件构建Markov模型进行队列模拟，在Markov状态转移模型中，一个状态转至另一个状态过程中转移概率只与其紧接的前一种状态有关，与原始状态和此次转移前的Markov过程无关。Markov模型的基本原理是将所研究的疾病按照其在治疗过程中的发展情况划分为互斥的几个健康状态，然后通过临床研究或文献查找等方法获取状态间的转移概率，以及每个状态相应的成本与效果分布，在个体水平进行多次循环的Monte Carlo模拟，从而估计出整个疾病发展过程中的成本值与效果值。本研究模拟人数为10 000例，以3个月为一个循环周期，模拟2年内的短期健康状态。

本研究的Markov模型根据IPF临床上可能出现的结果将健康状态分为3类：生存且无急性加重史、生存且有急性加重史和死亡。3种状态互斥，且符合疾病的转归。图1描述了IPF患者的疾病进展过程，软件内模型结构见图2。

1.2模型概率参数 在对IPF的疾病发展过程进行模拟时，所需概率参数包括两药物组分别以3个月为单位的累积死亡率与两药物组在单个循环区间内的急性加重概率。

图1 Markov状态转移模型

1.2.1累积死亡率 基于Boehringer-Ingelheim公司的临床试验研究结果，相关文献提供了IPF安慰药组患者的累积生存率曲线[18]，可据此基于log-logistic模型建立生存率函数，从而确立累积死亡率为：

国外相关研究给出对于累积死亡率的两种药物相对安慰药的OR值[18]，吡非尼酮与尼达尼布相对于安慰药的OR值分别为0.69和0.70，依据RR值与OR值的转换关系[19]可得吡非尼酮与尼达尼布的累积死亡率分别为：

可将f吡(t)与f尼(t)在两种药物的Markov节点下分别进行设置。

1.2.2急性加重概率 国外相关研究给出了对于急性加重事件的两种药物相对安慰药的OR值[18]，吡非尼酮与尼达尼布相对于安慰药的OR值分别为1.10和0.56。安慰药组的急性加重概率参考国外文献数据，设置为P=0.019 7，再依据RR值与OR值的转换关系[19]可得吡非尼酮与尼达尼布的急性加重概率分别为：

可将p吡(t)与p尼(t)在两种药物的Markov节点下分别进行设置。

图2 TreeAge Pro软件内模型结构

1.3效果参数 本研究效果指标采用个体水平的FVC占预计值百分比(FVC percent predicted，FVC%pred)相对基线值的累积下降差值(ΔFVC%pred)以及两个次要效果指标：总急性加重次数以及总死亡人数。

1.3.1基线FVC%pred 在本研究中，患者的死亡状态由死亡率与肺功能指标FVC%pred值决定，将FVC%pred值低于40%设定为患者死亡。有相关文献给出了基线FVC%pred的起始分布情况[18]，其分布略显偏态，又由于在国内的临床试验入选标准中，患者的FVC%pred有明确下限，且实际中很难出现高于120%患者，故以beta分布进行模拟。依据国内临床试验的基线分组数据，可得两组合并后的均数与标准差分别为77.31与16.47，考虑到FVC%pred的下限为45%，可推出beta分布的均数与标准差分别为0.43与0.22，则可令基线FVC%pred模拟分布变量服从Beta(2.19，2.90)×75+45。

1.3.2ΔFVC%pred 依据药物临床试验结果相关文献[20]，ΔFVC%pred可按正态分布生成。吡非尼酮组依据国内数据[21]，在48周时的ΔFVC%pred的均数与标准差分别为-1.95与9.99。单位时间内的ΔFVC%pred固定，由于ΔFVC%pred随时间呈近似线性关系，依据独立随机变量的线性组合原理，可得3个月(13周)内的ΔFVC%pred的均数与标准差分别为-0.53与2.71，即可令吡非尼酮组每个循环内的ΔFVC%pred的模拟分布变量服从Normal(-0.53，2.71)。尼达尼布组相关数据国内尚未见报道。依据两篇INPULSIS研究数据[17，22]，以相同方法经换算可得3个月内ΔFVC%pred均数与标准差分别为-0.83与2.59，即可令尼达尼布组每个循环内的ΔFVC%pred模拟分布变量服从Normal(-0.83， 2.59)。

1.3.3次要效果指标 个体急性加重次数以两个tracker变量之和计算，设置于各状态节点的新增final属性。死亡指示变量赋值为1，设置于死亡状态节点的新增final属性。

1.4成本参数

1.4.1药物成本 吡非尼酮建议剂量，初始为期3周的剂量爬坡期，此后1800 mg·d-1。结合2018年国产吡非尼酮的市场价格，可得第1季度总药费为20 692元，此后每季度均为22 416.33元。尼达尼布建议剂量为300 mg·d-1，按国内市场价格计算，每季度总药费67 946.67元人民币。尼达尼布国外临床试验结果提供了用药强度数据[22]，即因不良反应或依从性不佳导致减停药后，患者实际用药量占总药物建议量的比例。相关网状Meta分析结果提示两者出现用药中断的概率相似[10]，故本研究认为二者用药强度相似，均取0.94，经换算标准差为0.11，可按beta分布拟合，药物成本为总药费乘以用药强度。药物成本均为最近的市场价格，故未进行贴现调整。

1.4.2急性加重治疗成本 2018年国内三级甲等医院轻度急性加重门诊治疗费用约1000元，严重者住院可花费10万元以上。在无分布先验信息的情况下，将个体急性加重的平均单次治疗费设定为50 000到150 000的均匀分布。治疗成本为最近一年内信息，故未进行贴现调整。

1.5敏感度分析 为探究各参数分布假设与各指标不确定性，本研究使用Monte Carlo模拟进行概率敏感度分析，得到10 000次模拟后吡非尼酮对尼达尼布的增量成本和效果。

2 结果

2.1Markov模型队列分析结果 Markov模型的队列分析是通过假定一个队列的人群按照一定的概率在不同的健康状态之间进行转移，最后累计计算处于各个状态的概率、各个周期的成本与效果。本研究模拟10 000人队列，研究IPF患者分别使用吡非尼酮与尼达尼布后2年健康状态。

表1分析结果显示，2年内，吡非尼酮组人均累积总医疗费用低于尼达尼布组。对于主要效果指标而言，吡非尼酮组人均累积FVC%pred下降2.54，低于尼达尼布组的4.17，吡非尼酮成本低于尼达尼布而效果优于尼达尼布，所以无需计算增量成本效果比，吡非尼酮相比尼达尼布具有明显成本-效果优势。对于次要效果指标而言，尼达尼布相比吡非尼酮，每减少一例死亡所增加的成本人民币为12 370 136.40元，每减少一例急性加重所增加的成本人民币为4 193 266.58元。

2.2敏感度分析 ICER散点图(图3)显示概率敏感度分析结果，可以看出Monte Carlo模拟样本点集中于第三第四象限，因此吡非尼酮较尼达尼布的成本优势明显，但同时样本点在效果维度上分布较分散，故效果优势随机性较大，其中吡非尼酮处于成本-效果优势区的样本占52.55%。

3 讨论

2016年，我国IPF诊断和治疗专家共识推荐轻到中度肺功能障碍IPF患者应用吡非尼酮或尼达尼布治疗[23]，但目前笔者尚未见国内有关吡非尼酮与尼达尼布的药物经济学评价研究，国外相关研究大多集中于两种药物与N-乙酰半胱氨酸、最佳支持治疗等传统治疗方法的经济效益比较，其研究结果均显示吡非尼酮与尼达尼布两种药物的经济效益明显高于其他传统治疗方法。国外关于IPF各种治疗方法成本-效果分析的文献显示尼达尼布相比吡非尼酮具有成本-效果优势[18， 24]，这与本研究结果不同，原因在于本研究使用了国内药物的定价，目前国产吡非尼酮售价低于尼达尼布，且治疗IPF具有较好的临床疗效和安全性[25-26]，而LOVEMAN等[27]的网状Meta分析则显示，吡非尼酮与尼达尼布之间的经济效益差异无统计学意义。

本研究充分利用国际上已公开发表的临床试验数据[17-18，20-22]，并遵循药物经济学建模的国际指南与英国国家卫生与保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)参考案例[28]，对两种药物经济效益进行比较。在2015年NICE临床指南模型中[28]，ΔFVC%pred被设定为IPF患者的主要效果指标，这不但符合IPF临床特点，且可以排除身高、体质量、性别等因素的影响。本研究参考该模型并结合实际情况，将FVC%pred的实际上下限(120%～45%)考虑在内，同时考虑了总急性加重次数以及总死亡人数两种次要效果指标。笔者尚未见国内临床试验对IPF患者不同疾病状态进行量表调查，由于中西方经济、文化与制度差异巨大，欧洲的生命质量量表结果[18]无法适用于我国，所以本研究无法纳入质量调整生命年作为效果指标，相关效用值的评估与药物效益分析有待进一步研究。

根据疾病自然转归过程使用Markov模型进行队列模拟时，关键在于保证各状态间转移概率的准确度，转移概率可通过大型Ⅲ期临床试验研究获得，但由于国内临床试验数据缺乏，使用Engauge Digitizer软件对国外相关文献报道的参数分布图像进行数据提取，确定累积生存率服从log-logistic分布，这一方法在其他

表1 成本-效果分析结果

图3 概率敏感度分析散点图

药物经济学分析中亦被使用过[29-30]。效果参数分布的获得，使用了相同的方法确定基线FVC%pred与ΔFVC%pred的分布。上述转移概率和效果参数均从国外文献中获取，虽然IPF患者病情发展情况相似，但由于人种差异，可能不完全符合我国患者的临床实际情况。回顾性研究结果显示，IPF患者从确诊到死亡的中位生存期仅2～3年，故本研究仅模拟了药物治疗2年内的结果，更长期的模拟有待进一步研究[12，31]。本研究成本计算主要从患者角度出发，仅考虑了直接药物成本，没有纳入日常检查费用、药物不良反应治疗费、误工费、陪护费等，因此存在一定局限性。

综上所述，基于国产药品市场定价，对于IPF的治疗，吡非尼酮与尼达尼布相比更具有经济学优势，故在保证临床疗效与安全性的基础上，选价格较低的国产吡非尼酮进行IPF治疗可减轻患者经济负担，可考虑在临床中推荐使用。