实性影/占位总径比率在肺多发性磨玻璃样结节术后的预后价值

黎增亮 潘宴青 马国栋

随着CT诊断技术的进步和肺癌CT筛查的开展，小结节的发现率越来越高。根治性切除术是肺部小结节的首选治疗方式。对于多发小结节，手术结果和病理评估仍然存在争议[1]，特别是具有磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)特征的病变[2]。GGO是一种非特异性影像学表现，可由各种疾病引起，也与原位腺癌的发生密切相关[3]。GGO的表现具有多灶性表达的趋势[4-5]。单发纯GGO病变具有较小的侵入性，其临床病理学特征被认为是相对惰性的，手术切除后的长期预后相对较好[6-7]。然而，对于多灶性肺部GGO病变，其治疗策略的选择、临床病理特征、预后以及手术治疗的效果研究尚不充分[8]，尤其是手术切除后的长期预后与多发性结节的自身特征的关系尚不明确。实性影/占位总径比率(consolidation/tumor ratio，CTR)是影像学上描述GGO特征的参数，通常在胸部CT图像上用于估计GGO中实性部分的恶性潜能[9]，较低的CTR值对应较低侵袭特性，而较高的CTR值表示GGO的侵袭性更高[10]。本研究回顾性分析既往手术切除的肺部多发结节的特征，评估术前CTR值与肺部多发性结节术后预后的关系。

对象与方法

一、对象

1.2015年1月～2017年4月我院胸心外科行肺部分切除的病人91例，将纳入的人群分为GGO组和实性结节组。入组的病人基于HRCT的结果分为两组：多发GGO结节为HRCT上提示所有结节的CTR<0.5；实性结节为至少一个结节的CTR≥0.5。病人基线特征见表1。纳入标准：(1)胸部HRCT检查提示为多发GGO；(2)手术切除治疗；(3)术前至少2次胸部CT检查提示GGO无吸收情况；(4)术后病理学检查提示为恶性病变。排除标准：有其他肺部疾病；患有糖尿病、高血压等慢性疾病；有其他类型癌症；CT或PET-CT检查提示有淋巴结转移。GGO肿瘤定义为CTR<0.5，而实体肿瘤定义为CTR≥0.5[11]。本研究经南京市胸科医院伦理委员会的批准，所有入组的病人均签署了知情同意书。

二、方法

1.手术方式及病理学检测：当结节位于同侧肺叶时，则同时切除；当结节位于不同侧时，则进行分期手术切除。对于孤立性外周性纯GGO结节或磨玻璃影占主要成分的部分实性结节，采用楔形切除术；对于同一肺叶中的多灶性GGO结节或结节位于中央，或结节显示实性部分为主体，则采用肺段切除术或肺叶切除术。对于结节的组织学类型，采取术中冰冻检测的方式确定良恶性，后以术后大体标本作为确诊依据，至少经过2名不同的病理学医师进行评估。

2.人口学特征和术后随访：记录病人的人口学特征，生活史等基线信息和手术及结节参数。以第1次手术切除的日期作为随访起点，终点为出现复发或有淋巴结转移或到达2年。术后每6个月进行1次随访，进行胸部CT检查，观察有无未切除的GGO或新出现的病变；如果检测到任何症状或复发迹象，则进行进一步评估，包括胸腹部增强CT、头颅MRI，全身骨扫描或PET-CT。如果复发的部位发生在同一肺叶内、同侧胸腔，以及肺门或纵隔淋巴结中，则定义局部复发。

三、统计学方法

应用SPSS 23.0(IBM)分析数据。采用χ2检验或非配对t检验用于比较两组因素之间的差异，采用Cox的比例风险模型多因素分析来分析术后预后的重要危险因素；通过Kaplan-Meier检验计算无复发生存率(RFS)的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

表2 术后无复发生存期的单因素及多因素分析

结 果

1.91例病人中，共有35例(38.5%)病人影像学表现为多发GGO结节，其中男性15例，中位年龄59.1岁。GGO组最大肿瘤直径小于实性结节组(10.2 mm vs21.6 mm，P<0.05)，血清CEA水平也较实性结节组低(3.1 ng/ml vs 5.2 ng/ml，P<0.05)。两组病人术前冰冻切片的病理类型比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但术后大体病理结果显示两组无显著差异。实性结节组病人中，有4例病人术前冰冻提示为鳞癌，术后切片显示主要为腺癌成分。两组病人其他指标无显著差别。

2.COX多因素分析：对于术后无复发生存(RFS)的影响因素，单因素分析中P<0.1的因素纳入多因素分析，见表2。单变量分析显示，女性、肿瘤直径≥20 mm和结节类型为实性(CTR≥0.5)结节与RFS显著相关。此外，年龄和血清CEA水平可能是预后的影响因素因素(P=0.056和0.054)。多因素分析结果显示，肿瘤直径≥20 mm和结节类型为实性的结节是RFS的独立预测因子。

3.手术预后比较见图1。结果显示，GGO组2年RFS生存曲线为91.4%，而实性结节组为75.0%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；最大肿瘤直径≥20 mm的RFS为76.9%，直径<20 mm的结节为87.2%，差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

目前，孤立性GGO结节影的诊断和治疗策略方面取得了很大的进展，但对于多发性GGO的临床病理学特征和标准治疗策略仍存在争议[12-13]。有很多研究评估了GGO的演变生长情况[14-15]，但对于病人的病理学和影像学特征之间的相关性尚未达成共识，尤其是对于多发性GGO结节。本研究评估了多发性GGO的病理学特征和影像学特征，及其与手术预后的关系。本研究结果显示，多发性结节的最大肿瘤直径和结节的实性程度(CTR值大于0.5)与病人的预后密切相关。

对于单一结节，以0.5作为截值区分GGO和实性组织的标准被很多研究应用。前期日本临床肿瘤学组(JCOG 0201)进行的前瞻性研究发现，GGO的比例超过50%时，结节会表现为较强的侵袭性[11，16]。但关于多发性GGO结节的定义，目前尚无共识[17]。在本研究中，我们将所有结节的CTR值都小于0.5定义为多发性GGO结节，否则定义为实性结节。根据本研究结果，手术切除后的多发性结节病人其2年RFS可达81.7%。对于早期的多发性结节，手术切除依然是首选的干预方式。

然而具体情况需要具体分析。GGO组病人治疗后的RFS和实性结节组有明显差异。多发性GGO病人的其病理学特征很可能是惰性的，即使不处理结节也很少增大或转移，因此，在结节的干预中要考虑到过度治疗的情况。对此国际很多学会提出了GGO的管理指南，NCCN指南建议每年行胸部CT检查，直至明确病人是否需要接受治疗；ACCP建议对纯GGO病人进行至少3年的CT监测，对部分实性结节病人进行3～5年的胸部CT的监测。前期Sawada等[18]的研究发现，CTR<0.25组、CTR 0.26～0.5组和CTR≥0.5组的病人在3年内都有检测到肿瘤生长的病例，即使是CTR=0的病人，也检测到肿瘤的生长，但时间需要3年以上。因此，对于GGO的外科干预与否，需要更多的研究来进一步明确。

目前，非小细胞肺癌最有效的预后指标仍然是TNM分期。对于N0病人，T分期直接影响最终的肿瘤分期，对之后的治疗至关重要。根据CSCO指南，Ⅱb期肺癌病人需要进行辅助化疗[19]，因此需要准确测量肿瘤直径。第8版TNM分期系统指出，T分期主要依据结节中的实性成分而不是磨玻璃影[20]。本研究结果显示，实性成分与磨玻璃影预后的差异，间接证实了第8版TNM分期系统中T测量的正确性。

本研究存在一些局限性。本研究纳入的病例为多发GGO病人，但多发GGO是否需要手术干预仍然存在争议，该研究为回顾性研究，病人在手术前签署了相关知情同意书，数据存在不完整现象，尤其是手术过程中的具体情况和术中一些指标不可能做到完整收集。本研究为单中心研究，收集的病例数量相对较少，得出的结论需要在更多病例的研究中进行验证。

多发性GGO病人手术切除应结合病人HRCT结果进行综合考虑。这类病人除了考虑肿瘤的TNM分期及手术可能性之外，CT检查尤其是CTR值可以作为术前的考虑点之一。