手性5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑的合成工艺*

李云飞，周 铎，赵顺伟，孙敏青，张 垚，陈 辉

(河南省科学院化学研究所有限公司，河南郑州450002)

在手型过渡金属配合物的不对称催化反应中，有机膦类化合物是合成金属配合物的重要配体[1-8]。在这类配体中，联萘或联苯常被用作配体的手性骨架材料，其良好的体系结构，为调节过渡金属催化剂的催化性能，合成可以催化不同反应的特异性催化剂提供了良好的基础[9-13]。5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑（Segphos）等作为一类重要的有机磷配体, 以其高效的催化活性，在近代有机合成和工业应用中起着重要的作用[14-17]。其作为催化剂主要用于催化不对称氢化反应，在催化醛酮类化合物的氢化反应、分子内氢化反应中有着极为广泛的工业应用[18-19]。

对于5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑的合成，最关键在于偶联产物双二苯基膦酰的合成。Takao Saito[20]曾报道用三氯化铁作为氧化剂催化亚甲二氧基苯基膦酰进行氧化偶联得到双二苯基膦酰，该路线需要大量四氢呋喃作为溶剂，并且三氯化铁极易潮解，给操作带来极大的不便。鉴于该类化合物优越的催化活性及广阔的市场应用前景，探索更加高效、实用的(R)-(+)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑的合成路线十分必要。

以4-溴-1,2-亚甲二氧基苯和二苯基次膦酰氯为原料进行取代反应得到化合物1，经过碘代反应后得到化合物2，再用乌尔曼偶联后得到化合物3，用D-(+)-二苯甲酰酒石酸作为拆分试剂，在甲醇中进行拆分得手性化合物4，最后用三氯硅烷将结构中的五价膦还原三价膦就得到了对空气稳定的(R)-(+)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑（化合物5），其结构经过核磁和元素分析进行了表征。本文的合成路线采用铜催化乌尔曼偶联反应，避免了三氯化铁的使用，工艺路线如图1所示。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BrukerAvance 400兆超导核磁共振谱仪，瑞士布鲁克公司；Agilent 7890气相色谱仪，美国安捷伦公司；Yanagimoto MFG CO 熔点测定仪，日本Yanagimoto 公司。实验所用试剂均为市售分析纯试剂。

1.2 化合物1的合成

氩气保护下，向250mL三口烧瓶中加入镁粉（2.6g，108mmol），四氢呋喃4mL，升温至55℃，4-溴-1,2-亚甲二氧基苯（20g，100mmol）用40mL 四氢呋喃溶解，加入几滴1.2-二溴乙烷引发反应，引发后滴加稀释后的底物，维持温度为60℃～65℃。滴加完毕后液相检测，反应完毕后，降温至20℃以下，滴加二苯基次膦酰氯（21.2g，90mmol）。冰水浴控温20℃～25℃，滴加完毕后，搅拌过夜，第二天滴加6mL水淬灭反应，水浴降温，控温30℃以下。淬灭后，加30mL 10% 稀盐酸，用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗，再用清水洗，干燥，过硅藻土。旋蒸浓缩后加30mL甲苯，加热溶解，放凉后放入冰箱中冷冻过夜，第二天析出大量白色固体，加30mL冷的甲叔醚搅拌分散，抽滤，晾干后收得产品24g，收率82.7%。mp:127℃～128℃;1H NMR (CDCl3):δ = 7.64-7.70 (4H, m),7.51(2H, m),7.43～7.48(4H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 13.5,10.3, 2.4 Hz), 7.08(1H, dd, J = 10.0 Hz), 6.88 (1H, dd,J=10.3 Hz, J= 2.4 Hz),6.02(2H, s);31P NMR (CDCl3): δ= 29.8。

1.3 化合物2的合成

氩气保护下，向250mL三口烧瓶中加入正丁基锂（36mL，2.5mol/L正己烷溶液），降温至-78℃滴加二异丙胺（8.8g，90mmol），滴加完毕后升温至（0℃～15℃）保温30min，再降温至-78℃，向其中滴加溶于100mL四氢呋喃的化合物1（24g，75mmol），反应2h后滴加溶于100mL四氢呋喃的碘（17.7g，75mmol），滴加完毕后缓慢恢复至室温，搅拌过夜。第二天，将反应液浓缩，加入饱和亚硫酸钠溶液100mL，用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，浓缩后加入甲基叔丁基醚结晶，抽滤，干燥后收得产品24.4g，收率78%。mp:191℃～193℃,1H NMR (CDCl3):δ = 7.68～7.73 (4H,m), 7.54 (2H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz),7.47～7.49 (4H, m),6.74(2H, dd, J = 13.3, 8.0 Hz),6.68 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.08(2H, s);31P NMR (CDCl3): δ = 33.2。

1.3 化合物3的合成

氩气保护下，向100mL三口烧瓶中加入化合物2（24.4g，56mmol），铜粉（4.8 g, 168mmol）, DMF 150mL，然后加热到140℃反应12h。待反应液恢复到室温后，过硅藻除去过量铜粉，滤液减压蒸馏除去溶剂后加入200 mL二氯甲烷，然后用300mL饱和氯化铵溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，加入甲基叔丁基醚结晶，抽滤，干燥后收得偶联产品14.4g，收率80%。mp:158℃～159℃,1H NMR (CDCl3):δ = 7.28～7.72 (20H,m), 6.77 (2H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 6.65(2H, dd, J = 8.1,2.1 Hz),5.72 (2H, d, J = 1.6 Hz), 5.26 (2H, d, J = 1.5 Hz);31P NMR (CDCl3): δ = 29.6。

1.4 化合物4的合成

向100mL三口瓶中加入偶联产品3（14.4g，22mmol），甲醇42mL，搅拌，将D-(+)-二苯甲酰酒石酸（8.1g，20mmol）溶解在25mL甲醇中，快速滴入反应液，滴完后升温，回流反应3h。反应结束后，直接将反应液过滤，滤饼用少量甲醇冲洗，检测滤饼ee值为99.2%。晾干后收得5.4g白色固体。用5eq 28mL二氯甲烷溶解，加1.5mol/L的氢氧化钠溶液10mL，搅拌，将产品充分释放，分液，将二氯层浓缩至将要析出固体，加2体积甲基叔丁基醚结晶，抽滤，滤饼晾干后收得白色固体产品3.4g，收率47.2%。

1.5 化合物5的合成

氩气保护下向100mL三口瓶中加入拆分后的产品4（3.4g，11mmol），甲苯50mL，二甲苯胺（7.5g，61mmol），搅拌下向反应液中滴加三氯硅烷（7.43g，55mmol），升温至95℃反应8h。反应结束后，降温至0℃～5℃，滴加70mL 15%的氢氧化钠溶液，控温0℃～10℃，滴完后室温搅拌过夜。反应液用20mL甲苯分两次萃取，合并有机相，用10%稀盐酸洗，水洗后干燥浓缩，加40mL甲醇结晶，过滤，烘干后收得产品2g，收率29.8%，纯度98.3%，ee值99%。mp:215℃～217 ℃,1H NMR(CDCl3): δ =7.11～7.21 (20H,m),6.66 (2H, d, J = 8.1 Hz),6.51 (2H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz),5.66 (2H, d, J = 1.6 Hz),5.03 (2H, d, J = 1.6 Hz);31P NMR (CDCl3): δ = -12.6。

2 结果与讨论

2.1 温度对化合物3收率的影响

反应温度对化合物3的收率有着至关重要的影响。在反应溶剂为DMF时,考察了不同温度对化合物3收率的影响,结果见表1。当反应温度为100℃时，反应12h，收率为53%；当反应温度为120℃时，反应12h，收率为61%；当反应温度为140℃时，反应12h，收率为80%；当反应温度为153℃（回流）时，反应12h，收率为72%。因此选择140℃为该反应的最适温度。

表1 反应温度对收率的影响Table 1 Effect of temperature on the yield

2.2 二甲苯胺和三氯硅烷的量对化合物5收率的影响

二甲苯胺和三氯硅烷的量对反应收率和试验成本有较大影响。在反应溶剂为甲苯时,考察了二甲苯胺和三氯硅烷的量对化合物5收率的影响,结果见表2。由表中可以看出，以化合物4为1eq，当二甲苯胺为5.5eq，三氯硅烷为5eq时收率最高。当二甲苯胺和三氯硅烷的量继续增加时对反应的收率影响不大，但是会增加试验成本；因此选择二甲苯胺5.5eq，三氯硅烷5eq为最适添加量。

表2 二甲苯胺和三氯硅烷的量对收率的影响Table 2 Effect of the amount of xylidine and trichlorosilane on the yield

3 结论

本文以4-溴-1,2-亚甲二氧基苯和二苯基次膦酰氯为原料合成亚甲二氧基苯基膦酰，碘代后再经乌尔曼偶联形成双二苯基膦酰结构，拆分后得到5,5'-双(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑，最后用三氯硅烷还原，得到对空气稳定的5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑，其结构经过核磁进行了表征。该路线可操作性好，更适合工业化生产，这对于此类催化剂的进一步应用具有很好的促进作用。