研究噻托溴铵联合福多司坦治疗支气管扩张症急性加重的疗效及其对炎症因子的影响

陈蓉 卢慧宇 沈亚卉

[摘要] 目的 研究噻托溴铵联合福多司坦治疗支气管扩张症急性加重的疗效及其对炎症因子的影响。 方法 方便选择在2018年10月—2019年9月在该院呼吸与危重症医学科确诊为支气管扩张症急性加重的患者。将患者随机分配为两组，观察组40例，对照组42例，对照组实施常规治疗，观察组在常规治疗的同时加用噻托溴铵粉吸入剂+福多司坦片口服治療。治疗后对比两组患者临床症状评分及炎症因子水平，炎症因子包括血清超敏C反应蛋白及白介素-6水平。  结果 观察组和对照组治疗后（2.05±1.33）分、（2.74±1.54）分对比治疗前（6.32±1.69）分、（5.89±1.75）分临床症状评分均有下降，血清超敏C反应蛋白（22.03±8.57）mg/L、（30.11±9.45）mg/L较治疗前（95.33±31.21）mg/L、（91.64±27.21）mg/L明显下降，白介素-6水平（5.03±1.08）pg/mL、（6.92±1.34）pg/mL较治疗前（35.27±8.03）pg/mL、（37.42±9.19）pg/mL明显下降;观察组经治疗后临床症状评分（2.05±1.33）分下降更优于对照组（2.74±1.54）分，差异有统计学意义（t=2.424，P<0.05），且观察组炎症因子超敏C反应蛋白（22.03±8.57）mg/L及白介素-6（5.03±1.08）pg/mL水平下降更优于对照组分别为（30.11±9.45）mg/L，（6.92±1.34）pg/mL，二者差异有统计学意义（t=18.539，P<0.01;t=7.718，P<0.05）。结论 噻托溴铵联合福多司坦治疗支气管扩张症急性发作患者，改善患者症状效果更优，并能更有效降低炎症因子水平，改善预后。

[关键词] 支气管扩张症，噻托溴铵，福多司坦，超敏C反应蛋白、白介素-6

[中图分类号] R4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）08（b）-0081-04

Study the Efficacy of Tiotropium Bromide Combined with Fudosteine in the Treatment of Acute Exacerbation of Bronchiectasis and its Effect onInflammatory Factors

CHEN Rong， LU Hui-yu， SHEN Ya-hui

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Taizhou People's Hospital， Taizhou， Jiangsu Province， 225300 China

[Abstract] Objective To study the effect of tiotropium bromide combined with fudosteine on acute exacerbation of bronchiectasis and its effect on inflammatory factors. Methods Convenient selection patients diagnosed with acute exacerbation of bronchiectasis in the Department of Respiratory and Critical Care Medicine of our hospital from October 2018 to September 2019. The patients were randomLy divided into two groups， 40 cases in the observation group and 42 cases in the control group. The control group was given routine treatment. The observation group was given oral treatment with tiotropium bromide powder inhalation + fudosteine tablets in addition to conventional treatment. After treatment， the clinical symptom scores and inflammatory factor levels of the two groups of patients were compared. The inflammatory factors included serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 levels. Results The observation group and the control group after treatment （2.05±1.33） points， （2.74±1.54）points  compared with before treatment （6.32±1.69）points，（5.89±1.75）points， the clinical symptom scores decreased， and the serum high-sensitivity C-reactive protein （22.03±8.57）mg/L，（30.11± 9.45）mg/Lwas significantly lower than before treatment （95.33±31.21）mg/L， （91.64±27.21）mg/L， and interleukin-6 levels （5.03±1.08）pg/mL， （6.92±1.34）pg/mL were higher than before treatment （35.27±8.03）pg/mL， （37.42±9.19）pg/mLdecreased significantly; the clinical symptom score （2.05±1.33） points  of the observation group after treatment was better than the control group （2.74±1.54）points， the difference was statistically significant （t=2.424， P<0.05）， and the observation group of the inflammatory factor hypersensitivity C-reactive protein （22.03±8.57）mg/L and interleukin-6 （5.03±1.08）pg/mL decreased more than the control group （30.11±9.45）mg/L， （6.92±1.34）pg/mL， respectively there was a statistical difference between the two （t=18.539， P<0.01; t=7.718， P<0.05）. Conclusion Tiotropium bromide combined with fudosteine is more effective in improving the symptoms of patients with bronchiectasis， and can effectively reduce the level of inflammatory factors and improve the prognosis.

[Key words] Bronchiectasis; Tiotropium; Fudosteine; Hypersensitive C-reactive protein; Interleukin-6

支气管扩张症指由于感染、免疫等多種原因影响，导致气管管壁肌肉、弹性支撑组织受到破坏，最终发展成为以支气管病理性扩张为特征的一种慢性气道炎症疾病[1]。该疾病临床主要表现为反复咳嗽、咳脓痰以及咯血等症状，最终导致肺脏功能的严重受损。由于呼吸道的长期慢性炎症反应，患者可出现不完全可逆性的气流受限和气道敏感性增高，表现为气急、气喘和缺氧紫绀等症状，导致病情逐年的加重，生活质量严重下降。支气管扩张症的治疗主要关注点在急性加重期控制感染、止咳化痰、止血等，但对慢性气道炎症及患者的远期预后临床并没有足够的重视，只是单纯以抗感染为主的治疗方案只能控制支气管扩张症的急性炎症。长效M1、M3抗胆碱能受体药物噻托溴铵通过扩张气道、改善通气可以减轻慢性气道炎症患者的气急、气喘症状，长期应用可增加其运动耐量，从而改善患者的生活质量[2]。福多司坦是一种L-半胱氨酸衍生物，一种新型的祛痰药，具有改善痰液的黏滞度的作用，可用于慢性气道炎症气道黏液高分泌为特点疾病的治疗[3]。该研究通过观察2018年10月—2019年9月期间82例支气管扩张症急性加重患者，研究噻托溴铵联合福多司坦治疗支气管扩张症急性加重的疗效及其对炎症因子等的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选取该研究方案经该院医学伦理委员会审核批准后，该院呼吸与危重症医学科确诊为支气管扩张症急性加重期的患者。经患者同意，并签署知情同意书。共入组82例患者，按照抽签法随机单盲分为两组，观察组和对照组，观察组40例，对照组42例，两组年龄、性别、病程时间、临床症状评分差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。

纳入标准：既往已明确诊断为支气管扩张症，年龄≥18岁，该次发病考虑急性加重期的临床表现如下：①发热（体温≥38.5℃）;②咳嗽加重;③痰量变多;④喘息加重;⑤呼吸困难加重;⑥疲劳、昏睡、纳差或活动耐力下降;⑦肺部体征改变;⑧出现与病情变化一致的新发肺部影像学改变;⑨肺功能下降。上述表现≥4种即可作出诊断。入选患者均需签署知情同意书。

排除标准：年龄<18周岁;妊娠及哺乳期妇女;对噻托溴铵、福多司坦及其中任意辅料存在过敏者;合并大咯血、支气管哮喘、肺部恶性肿瘤、间质性肺病、气胸、大量胸腔积液、肺部真菌感染、肺切除术后;有严重心脏、肝肾、造血系统、免疫系统、神经系统疾病;闭角性青光眼患者;前列腺肥大症状未控制患者;幽门梗阻患者;依从性差，预计不能配合完成治疗方案者。

1.2  治疗方法

两组患者入院后均给予抗感染、氧疗、祛痰、纠正水电解质平衡紊乱及营养支持、对症治疗，观察组在常规治疗基础上加用噻托溴铵粉吸入剂（18 μg/粒，国药准字H20060454）吸入治疗，1次/d，1粒/次+福多司坦片（0.2 g/片，国药准字H20090216）口服治疗，3次/d，2片/次。

1.3  观察指标与疗效判定标准

治疗前先对两组的一般情况、临床症状、炎症因子进行评估。分别在治疗开始时、治疗2周后监测患者咳嗽、咳痰、气促症状改善的情况（临床症状评分标准见表1），炎症因子包括血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）及白介素-6（IL-6）水平。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清hs-CRP、IL-6。

1.4  统计方法

数据应用SPSS 17.0统计学软件进行分析，其中计数资料用频数表示，进行χ2检验，计量资料（x±s）进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

两组患者性别、年龄及病程时间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

治疗前临床症状评分、血清hs-CRP及IL-6水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗2周后，两组患者的临床症状均有改善，复查血清hs-CRP及IL-6水平较前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），其中观察组临床症状评分，hs-CRP及IL-6下降水平较对照组改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3  讨论

气道黏液高分泌是支气管扩张症的基本病理生理改变及临床特点。支气管扩张症患者多表现为呼吸系统的定植、感染及气道粘膜黏液高分泌状态，纤毛的清除能力下降，排痰能力也随之下降，同时黏液黏稠度明显增加，导致黏液长期滞留于气道中，细菌大量增殖，气道分泌物从黏液性转变为化脓性，临床出现反复咳嗽、咳脓痰等症状[4]。对慢性气道炎症性疾病患者进行祛痰治疗有助于避免反复感染，应用支气管扩张剂有利于气道分泌物的清除及排出，延缓支气管扩张的病程进展及肺功能进一步下降。祛痰及长期支气管舒张剂已成为诊治慢性呼吸道炎性疾病，特别是支气管扩张症的不可或缺的治疗手段之一[5]。

噻托溴铵是一种新型长效的选择性M1及M3受体拮抗剂，其作用不仅用于扩张气道，同时在控制气道炎症以及气道重塑方面也起到了一定的作用。大量临床试验表明，长期使用噻托溴铵能明显改善患者肺功能、减轻活动后出现的胸闷、气喘等症状，明显提高运动耐量、改善生活质量。2019年的GOLD指南中再次强调了长效支气管扩张剂的效果，表明长效的支气管扩张剂对气道慢性炎症及肺功能改善有明确效果。而支气管扩张症患者同样存在慢性气道炎症，存在可逆性气流受阻，目前有研究表示噻托溴铵在这些患者中规律使用，可以明显改善患者临床症状、BODE指数，并能够改善肺功能[6-11]。

同时，2019年GOLD指南指出，在部分人群中，规律使用祛痰剂可以降低COPD患者急性发作的风险[12]。有临床研究表明，相较于其他常用的化痰药如氨溴索、溴己新等，福多司坦还可以显著抑制Wistar大鼠气道上皮杯状细胞的化生。福多司坦能显著降低痰黏度，改善纤毛清除功能并能抑制呼吸道上皮杯状细胞的过度增殖，从而有效抑制黏液过度分泌。另外，它还有抗炎、抗氧化的作用[13-14]。

分析该次研究结果，观察组治疗后，临床症状评分（2.05±1.33）分、hs-CRP（22.03±8.57）mg/L、IL-6（5.03±1.08）pg/mL显著优于治疗前，同时也优于对照组。也就说明福多司坦联合噻托溴铵治疗支气管扩张症急性发作患者，临床症状评分及炎性因子较治疗前均明显改善，并且观察组较对照组改善更优。提示福多司坦联合噻托溴铵治疗支气管扩张症急性发作疗效确切。目前国内尚无关于福多司坦联合噻托溴铵治疗支气管扩张症的临床数据。国内郭伟洪等[15]研究发现，噻托溴铵可显著改善支气管扩张并呼吸衰竭患者的呼吸困难症状，吴晓晖等[2]认为，噻托溴铵治疗支气管扩张症能改善患者的肺通气功能，减轻咳嗽、咳痰、气促、喘息症状，减少急性发作次数。闻立新等[8]在《福多司坦对比氨溴索祛痰效果的Meta分析》一文中指出，福多司坦组在综合疗效、痰液性状、咳痰容易度和咳嗽频度的控制等方面优于氨溴索组，在呼吸系统气道黏液高分泌疾病中疗效确切。相关研究[16]与该文观察组治疗后临床症状评分改善更优的结论是一致的。

综上所述，噻托溴铵吸入联合福多司坦口服治疗支气管扩张症急性发作患者，前者扩张支气管，后者对炎症产生的分泌物有很强的抑制和溶解效果并有抗炎抗氧化作用，二者联合可以显著改善患者的症状，提高患者的生活质量。因此，福多司坦联合噻托溴铵治疗支气管扩张症急性发作患者，相较于传统单纯抗感染治疗，既能更有效改善患者症状，又能更显著减轻体内炎症因子水平，值得临床推广应用。由于该研究中涉及的样本量较小，临床随访时间较短，治疗远期预后仍需大规模多中心长期的临床试验进一步证实。

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（收稿日期：2020-05-19）