贫血在弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后生存中的意义

华 蕾 王占聚 王春杰 李明霞 杨婷婷

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是一种最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin,s lymphoma，NHL)，占欧美国家新诊断NHL的30%～40%，在中国的发生率约占NHL的50.7%[1，2]。由于DLBCL的侵袭性及高度异质性，仍有30%～50%的患者在治疗后复发甚至死亡[3]。鉴于改善DLBCL患者预后的需要，有许多既定的预后系统可用于识别疾病进展或复发、或者难治性DLBCL的高风险患者。国际预后指数(international prognostic index，IPI)是目前应用最广泛的评估工具，IPI基于5个风险因素：患者年龄、Ann Arbor分期、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、结外受累数目和ECOG体能状态评分。然而，IPI是在临床实践中应用利妥昔单抗之前提出的，且将利妥昔单抗纳入常规CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)治疗DLBCL患者使所有IPI风险组患者的生存率显著提高[4]。因此，需要新的预后工具评估DLBCL患者在利妥昔单抗方案的预后情况。

目前，已有相关研究报道基因突变分析、免疫组化分析、基因表达谱分析等可以预测DLBCL患者在利妥昔单抗方案的预后，然而这些方法成本高，尚且还需要在临床上进一步验证，因此，需要更简单、更可靠的评估患者预后的工具[5～7]。国内外研究表明，性别、年龄、初诊分期、B症状、血清乳酸脱氢酶、ECOG评分、治疗前贫血水平等因素是影响DLBCL患者预后生存的危险因素[2,3,8～10]。结合既往研究，本研究拟探讨在利妥昔单抗的方案中影响DLBCL患者预后的因素，并进一步评估了贫血指标即血红蛋白(hemoglobin，Hb)在应用R-CHOP方案治疗DLBCL患者预后生存中的意义。

资料与方法

1.一般资料:收集自2014年6月～2018年3月在潍坊医学院附属医院和潍坊市人民医院确诊的121例DLBCL患者临床资料，所有患者均符合2013年版《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》中的相关诊断标准[11]。患者中女性54例(44.6%)，平均年龄56.19±10.63岁；男性67例(55.4%)，平均年龄57.25±13.12岁。入选标准：(1)所有病例均根据实验室检查、临床表现及病理学检查等符合DLBCL诊断标准。(2)初次确诊在笔者医院治疗，且至少应用R-CHOP方案治疗6个疗程。(3)临床资料完整。排除标准：(1)合并EB病毒及其他感染或其他恶性肿瘤等不适合参与研究的患者。(2)严重肝脏、肾脏、心功能不全患者。(3)中途转院治疗或应用R-CHOP方案治疗少于6个疗程的患者。(4)临床资料不完整者。(5)排除慢性病贫血、溶血性贫血患者。患者的主要临床特征包括年龄、性别、Ann Arbor分期、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态、骨髓是否受累、B症状、血红蛋白、血浆乳酸脱氢酶、血浆白蛋白。收集获得诊断后且在开始治疗前的全血细胞计数，考虑到性别差异会影响血红蛋白的水平，结合我国贫血诊断标准，将男性患者全血细胞计数中血红蛋白(Hb)水平的正常下限(lower limit of normal，LLN)设定为120g/L，女性患者设定为110g/L。根据国家癌症研究所不良事件常用术语标准4.0版，Hb水平对贫血严重程度进行分级如下：0级(G0)正常者，即高于LLN；1级(G1)≥100g/L且≤LLN；2级(G2)，≥80g/L且<100g/L；3级(G3)低于80g/L或进行了输血[9]。所有入组患者在治疗前均行PET-CT检查评估，对是否出现骨髓浸润不明确者，行骨髓活检。

2.治疗方案及疗效：所有患者均采用含有利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙(R-CHOP)的标准免疫化学疗法。具体方案为：第0天给予利妥昔单克隆抗体375mg/m2，第1天均给予环磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2(最大2.0mg)，第1～5天给予泼尼松100mg，每个周期21天，至少治疗6个周期。患者治疗后进行PET-CT检查，评价治疗效果，其评价疗效标准为：(1)完全缓解：所有的病灶证据均消失。(2)部分缓解：可测量病灶缩小，没有新病灶。(3)疾病稳定：未达到完全缓解、部分缓解或疾病进展。(4)复发或疾病进展：任何新增加的病灶或原病灶，直径增大≥50%。

3.随访：对所有入组患者进行随访，主要通过电话或住院病历随访，在随访中主要记录患者的生存情况。总生存期(overall survival,OS)定义为从诊断到任何原因死亡的时间或对于仍然存活的患者的最后一次随访的时间。临床随访日期截止到2019年3月。

4.统计学方法：采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行统计分析。通过Kaplan-Meier法分析总生存期(OS)，用COX比例风险回归模型分析影响DLBCL患者生存率的相关预后因素，组间比较使用Log-rank检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.基本情况:本研究纳入标准的121例患者中，初诊血红蛋白分级：G024例(19.8%)，G120例(16.5%)，G231例(25.6%)，G346例(38.0%)。

2.生存分析：本研究中121例患者的1年、3年的OS率分别为87.42%、72.56%(图1)。

图1 DLBCL患者的OS生存曲线

3.影响DLBCL患者预后的单因素分析：将可能影响患者生存率的因素，性别、年龄、Ann Arbor分期、ECOG评分、骨髓是否受累、B症状、治疗前Hb水平、LDH水平、ALB水平，纳入COX比例风险回归模型中进行单因素分析，Ann Arbor分期、ALB、骨髓浸润、B症状存在、ECOG评分、Hb均是影响DLBCL患者OS预后的因素，差异有统计学意义(P均<0.05)；而性别、年龄、LDH对DCBCL患者的预后比较，差异无统计学意义(P均>0.05)，详见表1。

表1 DLBCL患者临床特征与OS之间的单因素分析

4.影响DLBCL患者预后的多因素分析:将上述单因素生存分析中有统计学意义的变量纳入COX多因素回归分析，结果显示， ECOG评分、ALB水平对DLBCL患者的预后OS影响差异无统计学意义(P均>0.05)；而Ann Arbor分期、骨髓浸润、B症状和Hb≥G2(Hb<100g/L)均是影响DLBCL患者预后OS的危险因素，差异有统计学意义(P均<0.05，表2)。在接受R-CHOP方案治疗的121例患者中，有77例患者Hb≥G2(63.6%)，贫血程度越大，患者的0S率越低(图2)。

表2 DLBCL患者临床特征与OS之间的多因素分析

图2 121例接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者不同Hb分级程度的OS

讨 论

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，目前病因尚不明确，其高度异质性使患者在临床特征、IPI指数等方面均存在较大差异。尽管R-CHOP方案能较好地控制患者的病情，但每年仍有不少患者因其病死。因此，对于DLBCL患者临床预后的分析相当重要。本研究显示，DLBCL患者的3年OS率为72.56%，相较于傅志英等[3]得出的58.9%的OS率较高，出现此结果的原因一方面可能由于本组研究患者均应用治疗效果较高的R-CHOP免疫化疗方案进行治疗，另一方面可能与本组资料其他临床特征的影响有关。

在单因素分析中，影响DLBCL患者预后的因素包括Ann Arbor分期(P=0.003)、ALB(P=0.021)、骨髓浸润(P=0.000)、B症状(P=0.006)、ECOG评分(P=0.001)、Hb水平(P=0.003)，除B症状这一因素外，其他研究结果均与Matsumoto等[9]研究结果基本一致，这可能与中国患者的发病特征有关。

在应用利妥昔单抗之前，IPI 评分被广泛应用作为评估DLBCL患者的预后指标。有研究表明，在利妥昔单抗时代IPI评分仍是重要的临床指标并广泛应用于临床试验中[12,13]。它由年龄、临床分期、LDH水平、ECOG评分、结外病变数量这5个临床指标组成。本研究通过多因素COX回归分析表明，Ann Arbor分期(OR=10.129,95% CI:1.311～78.265)、B症状(OR=3.466,95% CI:1.151～10.437)、骨髓浸润(OR=8.147,95% CI:2.663～24.926)、Hb G2(OR=8.553,95% CI:1.022～71.549)、Hb G3(OR=22.024,95% CI：2.506～193.565)均是影响应用R-CHOP方案治疗的DLBCL患者总生存期的预后危险因素，与国外研究不同的是，B症状是影响本组患者OS的预后因素，这可能与中国患者的发病特征有关，B症状可能是中国DLBCL患者比较独特的预后危险因素[9]。Hong等[10]对157例应用R-CHOP方案治疗的DLBCL患者进行研究分析表明，血红蛋白<100g/L被认为是影响DLBCL患者生存的预后因素，这与本研究结果一致。Troppan等[14]在对应用含有利妥昔单抗方案治疗的DLBCL患者(n=556)的双中心研究中，发现贫血是影响OS 5年生存率的危险因素(P=0.000)，认为初诊时的贫血指标是DLBCL患者预后的危险因素，本研究结果亦表明治疗前患者Hb<100g/L是影响DLBCL患者预后的危险因素。

贫血可能不是一个独立出现的因素，而是骨髓受累的结果，反之骨髓受累可能也只是出现贫血各种因素的一部分。Tisi等[15]研究发现淋巴瘤骨髓受累是发生贫血的影响因素，根据骨髓是否出现受累观察到的Hb水平差异无统计学意义(未出现骨髓浸润的患者的Hb中位数：118g/L，骨髓浸润的患者的Hb中位数为109g/L，P= 0.27)，此外，其研究亦表明，白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平升高是影响贫血的主要原因。有研究显示贫血是侵袭性NHL患者OS的重要预后指标，但在DLBCL中报道较少[16]。自应用利妥昔单抗以来，据报道贫血与DLBCL中较低的PFS相关[10]，然而，Chen等[17]研究表明贫血与较差的OS无相关性。另外研究表明，Hb<120g/L(P=0.013)影响应用R-CHOP方案治疗的DLBCL患者的OS，而本研究在多因素分析中表明Hb G2(P=0.048)、Hb G3(P=0.005)影响DLBCL患者的总生存期，Hb G1(P=0.852)差异无统计学意义。因此，在R-CHOP时代需要进一步研究贫血与DLBCL预后之间的关系。本研究表明，初诊时贫血指标预示着DLBCL患者较差的总生存期。由于Hb是标准的实验室参数，实际情况中容易测量且价格便宜，而且在临床中有高度的可重复性，因此，Hb相对容易纳入新的预后指数中。

综上所述，应用包含利妥昔单抗的现代标准疗法治疗DLBCL中，治疗前的贫血水平是影响患者总生存预后的危险因素，有必要在临床治疗过程中进行关注。本研究收集数据尚且偏少，下一步将会继续增加样本量进行研究。