基于Logistic回归分析及ROC曲线评估LAP对PCOS糖代谢状态的预测价值

张美微 侯丽辉 李 妍

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)主要表现为稀发排卵或无排卵的生殖功能障碍、高雄激素血症(hyperandrogenism，HA)或临床高雄、超声下卵巢呈多囊状态，1935年Stein等提出PCOS概念并加以描述[1]。目前国际上使用的诊断标准为2003年欧洲生殖和胚胎医学会与美国生殖医学会提出的Rotterdam标准[2]。根据Rotterdam标准的流行病学调查结果显示PCOS人群中患病率达6%～10%，中国不育群体中PCOS的患病率为30%～40%[3，4]。PCOS患者除表现出生殖功能障碍外，同时伴有严重程度不等的代谢异常，如高脂血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等，严重者发生心血管疾病、子宫内膜癌等远期并发症。从体征上看PCOS可表现为肥胖型和非肥胖型，其中尤以肥胖者居多，这部分患者多伴有糖代谢异常，Barcellos等[5]研究表明，PCOS患者中糖耐量异常的发生率高达31.8%～45.0%，PCOS患者与正常女性比较，IGT的发生率高达3倍、T2DM的发生率高达6倍，IGT作为T2DM发展过程中的重要阶段而存在，并以每年5%～10%的比例自然发展为T2DM，且随着糖代谢状态的发展，糖尿病前期尚可反转，而发展到糖尿病阶段则无法反转。

近年来研究者们提出两个新型体脂指数，即脂质蓄积指数(lipid storage index，LAP)和内脏脂肪指数(visceral adipose index，VAI)，二者是继腰围(waist circumference，WC)、体重指数(body mass index，BMI)及血脂指标之后，更能综合系统的用于评估PCOS患者体脂分布及间接反映糖代谢状态的指标。研究证实，VAI可作为一个初筛PCOS患者有无糖尿病危险因素的有用工具，LAP、VAI可作为一个早期识别PCOS中可发展成IR和预测心血管代谢相关性疾病的指标，并且有助于评估瘦型PCOS女性的高雄激素血症[6]。在阿根廷开展的一项横断面研究结果显示，LAP与VAI是评估育龄期PCOS患者IR的代表性标志物，无论是否合并高雄激素血症[7]。本研究回顾性分析黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊临床科研信息一体化系统PCOS病例800例，时间节点为2015年7月～2019年5月，根据1999年WHO制定的糖代谢状态分类标准分为NGT组、IGT组及T2DM组，分析3组患者一般临床特征、糖脂代谢相关指标的差异，并基于Logistic回归分析及ROC曲线评估新型体脂指数LAP对PCOS患者糖代谢状态的预测价值，提高对PCOS患者糖代谢状态的预测效能及诊断的敏感度和特异性。

对象与方法

1.研究对象：本研究共纳入PCOS患者800例，病例均来源于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊临床科研信息一体化系统，时间节点为2015年7月～2019年5月，根据1999年WHO制定的糖代谢状态分类标准，将800例PCOS患者分为3组,即NGT组497例、糖IGT组248例及T2DM组55例。

2.诊断标准：PCOS诊断标准参照2003年鹿特丹诊断标准[2]：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症或高雄激素临床表现；③超声卵巢多囊改变：至少一侧卵巢有直径2～9mm的小卵泡≥12个，和(或)一侧或卵巢体积≥10cm3；④3项中符合2项并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。

3.分组标准：不同糖代谢状态诊断标准参照1999年WHO制定的糖代谢分类标准：正常糖代谢组(NGT组)：G0<6.1mmol/L且G120<7.8mmol/L；糖代谢异常组(IGT组)：G06.1～7.0mmol/L 和(或)G1207.8～11.1mmol/L；糖尿病组(T2DM组)：G0≥7.0mmol/L 和(或)G120≥11.1mmol/L，同时排除其他应激、药物因素引起血糖增高。

4.观察指标：(1)临床资料指标：年龄、BMI、WC、臀围(hip circumference,HC)、腰臀比(WHR)。(2)糖代谢指标：受试者空腹8h以上进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验：测定其空腹(G0/I0)及服糖后30min(G30/I30)、60min(G60/I60)、120min(G120/I120)、180min(G180/I180)的血糖和胰岛素水平，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。(3)脂代谢指标：总胆固醇(cholesterol total,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)，载脂蛋白A(apolipoproteinA,ApoA) 及载脂蛋白B(apolipoproteinA,ApoB)，并计算LAP及VAI。

5.计算公式：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=G0×I0/22.5；LAP=(WC-58)×TG[8]；VAI=WC/36.58+(1.89×BMI)(TG/0.81)(1.52/HDL)。

结 果

1.3组患者一般临床特征的比较：3组患者年龄、BMI、WC、HC及WHR比较，差异有统计学意义，且T2DM组及IGT组的年龄、BMI、WC、HC及WHR显著高于NGT组，T2DM组的BMI 及HC显著高于IGT组 (P<0.05)，详见表1。

表1 3组患者一般临床特征的比较

2.3组患者糖脂代谢指标的比较:3组患者HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL、Apo-B、LAP及VAI比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且T2DM组及IGT组的HOMA-IR、TG、TC、LDL、Apo-B、LAP及VAI均显著高于NGT组，HDL显著低于NGT组，T2DM组的HOMA-IR、TG、TC、LDL、Apo-B、LAP及VAI显著高于IGT组 (P<0.05)；3组患者Apo-A比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 3组患者糖脂代谢指标的比较

3.新型体脂指数与IGT发病的Logistic回归分析及ROC曲线:将经单因素方差分析结果显示3组差异有统计学意义的指标LAP及VAI同时与IGT是否发病进行多因素Logistic回归分析。LAP进入PCOS患者IGT回归方程，最终确定PCOS患者IGT的回归方程为Logit(P)=-1.518+0.012 LAP，详见表3。对Logistic回归分析模型中的LAP值为检验变量做ROC曲线，从图1可以看出模型可较好地预测是否发生IGT，ROC曲线下面积为0.714，约登指数(Youden index)为0.329，并预测发生IGT时LAP的最佳临界值为41.905。

表3 胰岛β细胞功能相关评估指标与IGT发病因素Logistic回归分析

图1 ROC工作曲线(曲线下面积=0.714)

图2 ROC工作曲线(曲线下面积=0.797)

4.新型体脂指数与T2DM发病的Logistic回归分析及ROC曲线:将经单因素方差分析结果显示3组比较，差异有统计学意义的指标LAP及VAI同时与T2DM是否发病进行多因素Logistic回归分析。LAP进入PCOS患者T2DM回归方程，最终确定PCOS患者T2DM的回归方程为Logit(P)=-3.606+0.014 LAP，详见表4。对Logistic回归分析模型中的LAP值为检验变量做ROC曲线，从图2可以看出模型可较好地预测是否发生T2DM，ROC曲线下面积为0.797，约登指数为0.463，并预测发生T2DM时LAP的最佳临界值为43.43。

表4 胰岛β细胞功能相关评估指标与T2DM发病因素Logistic回归分析

讨 论

Logistic回归分析为非线性概率的预测模型，其特点是一种能够研究分类观察结果和一些协变量之间的多变量分析方法[9]。ROC曲线是反映敏感度和特异性连续变量的综合指标，是用构图法揭示敏感度和特异性的相互关系，它通过将连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列敏感度和特异性，再以敏感度为纵坐标、1-特异性为横坐标绘制成曲线，曲线下面积越大，诊断准确性越高。

一项研究结果显示，美国人对糖尿病前期的知晓率仅有7%，而相似的研究在中国进行结果显示其比例相对更低[10]。PCOS患者在疾病进展过程中会发生不同程度的糖代谢异常，对于此类高危人群在首次就诊时进行筛查尤其重要，将大大减少糖尿病的发生率。Hirani[11]的研究指出，肥胖对血糖的影响并不仅与脂肪的含量相关，更与脂肪的分布密切相关。LAP是Kahn[12]提出的一种新型体脂指数，通过对美国国家营养学调查数据的研究发现，LAPBMI 更能识别心血管事件风险，且其对脂质蓄积水平的评估更胜于WC、BMI 等测量指标。这个指标结合了反映内脏脂肪蓄积的腰围和反映血脂情况的甘油三酯两项指标，将测量指标与实验室指标相结合，更加全面地评估体内脂质蓄积情况。

脂肪组织功能复杂，因其解剖分布的不同其功能也不同，那么定义和量化特定环境中可能代表某些生理危险的脂质积累，就有助于更深入地认识脂肪组织在疾病的病理生理过程中的作用及其在预测疾病发生风险上的价值。腹型肥胖与高TG与IR、胰岛细胞损失关系十分密切，因此与WC及WHtR比较，LAP能够更加准确地预测PCOS患者的糖代谢状态，研究证实LAP预测糖尿病前期发生的效能优于WC、WHtR[13]。目前研究已经逐渐认识到脂肪分布模式是心血管和代谢性疾病的独立危险因素，而既往国内外对体脂分布的研究仅局限于WC、WHR、腰高比等少数传统指标的分析，研究显示PCOS患者中LAP与IS下降相关，且LAP较WC能更好的反映IR[14，15]。LAP不仅反映了腹型肥胖，还综合反映了血脂水平。TG作为影响血糖水平的关键因素，它可导致胰岛素抵抗及胰岛功能损伤。POCS患者中LAP高者，其MS发生率和心血管疾病相关的诸多高危因素，如BMI、FPG、TC、LDL-C、血压、缺乏锻炼、吸烟等也增高，LAP可成为一个预测PCOS患者代谢性和心血疾病风险的简便而有效的指标。

本研究结果显示，LAP是评估PCOS患者糖代谢状态的独立危险因素，对IGT及T2DM具有一定的预测价值。3组PCOS患者不同糖代谢状态下一般临床特征、脂代谢及新型体脂指数进行单因素方差分析，年龄、BMI、WC、HC、WHR、HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL、Apo-B、LA及VAI比较，差异有统计学意义(P<0.05)；经多因素Logistic回归分析，最终确定PCOS患者IGT的回归方程为Logit(P)=-1.518+0.012LAP，对Logistic回归分析模型中的LAP值为检验变量做ROC曲线，曲线下面积为0.714，约登指数为0.329，临界值为41.905。经多因素Logistic回归分析，确定PCOS患者T2DM的回归方程为Logit(P)=-3.606+0.014LAP，对Logistic回归分析模型中的LAP值为检验变量做ROC曲线，曲线下面积为0.797，约登指数为0.463，并预测发生T2DM时LAP的最佳临界值为43.43。采用最大似然比法及Hosmer-Lemeshow拟合度验证两组模型稳定性及预测性均良好。