2型糖尿病合并下肢动脉闭塞症危险因素分析

许建萍 肖新华 冯宝玉

糖尿病大血管病变是严重危害患者生命的慢性并发症之一。下肢动脉硬化性闭塞症是动脉粥样硬化累及下肢动脉导致动脉狭窄或闭塞而引起肢体缺血症状的慢性疾病,是全身动脉硬化性疾病在下肢的表现。我国50岁以上合并至少1种心血管危险因素的糖尿病患者中，1/5左右的患者合并下肢动脉病变[1]。有症状的下肢动脉硬化性闭塞症发生率达0.6%～9.2%[2]。造成糖尿病患者下肢动脉闭塞的病因是多种多样的，本研究针对糖尿病合并下肢动脉闭塞症患者的血糖、血压、血脂、病程、BMI等方面进行横断面调查，拟发现导致下肢动脉闭塞的主要危险因素。

对象与方法

1.研究对象：选取2002年1月～2016年12月在北京协和医院血管外科住院行手术治疗的糖尿病下肢动脉闭塞症患者为病例组，并以同期门诊就诊的2型糖尿病且无下肢动脉病变的患者为对照组，分析患者的年龄、性别、病程、体重指数、血糖、血压、血脂等指标对患病的影响。

入组标准：根据WHO(1999年)诊断标准确诊糖尿病[1]。病例组为经住院行血管造影或影像学检查及外科治疗确诊的2型糖尿病合并下肢动脉闭塞症患者。对照组为2型糖尿病并明确排除下肢动脉闭塞的患者，确诊方法为临床否认下肢发凉、疼痛及间歇性跛行等症状，并经下肢动脉彩超证实无血管闭塞。排除标准：①1型糖尿病患者；②合并有严重心脏、肝脏、肾脏疾病及恶性肿瘤的糖尿病患者；③合并糖尿病酮症酸中毒、感染等急性并发症者。本研究经北京协和医院医学伦理学委员会批准。

2.研究方法：两组患者均采集入院或门诊就诊时的身高、体重、血压，测定血脂，以及空腹血糖，早、午、晚三餐后2h的血糖，进行比较。血糖的测定使用罗氏血糖仪测定指尖毛细血管血。采空腹静脉血测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

结 果

1.基本情况：病例组和对照组患者的年龄、性别等基线情况差异无统计学意义。病例组患者的体重指数低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。病例组患者的平均病程显著长于对照组。病例组患者的收缩压显著高于对照组,而两组的舒张压比较差异无统计学意义(表1)。

2.血液指标的比较：两组患者的血糖、空腹血糖差异无统计学意义，早、午、晚餐后2小时血糖均为合并动脉闭塞组显著高于对照组。对比血脂的研究结果显示总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇两组患者水平差异无统计学意义，而病例组患者的高密度脂蛋白胆固醇水平低于对照组，差异有统计学意义(表2)。

3.糖尿病合并下肢动脉闭塞症患者危险因素分析：单因素分析结果显示，共7个因素有统计学意义，进行多因素Logistic回归分析，结果显示随着病程延长、早餐后血糖增高、HDL-C下降，糖尿病合并下肢动脉闭塞的患病风险增高。随着BMI的下降，糖尿病下肢动脉闭塞的风险增高(表3)。

表1 糖尿病合并下肢动脉闭塞症组及对照组患者的基本资料

表2 糖尿病合并下肢动脉闭塞症组及对照组患者血糖及血脂比较

表3 糖尿病合并下肢动脉闭塞症患者危险因素的Logistic回归分析

讨 论

下肢动脉疾病(lower extremity arterial disease，LEAD)是全身性动脉粥样硬化的重要表现，全球超过2亿人患有下肢动脉疾病[3]。2型糖尿病患者LEAD的发生率是普通人群的2～4倍[4]。LEAD通常在生命的第5个10年期间发生，发生率在65岁之后呈指数增长。在糖尿病和血管疾病的行动ADVANCE研究中，LEAD的基线发生率(定义为至少一侧的下肢截肢，由动脉功能不全引起的慢性足溃疡，或外周血运重建术)为4.6%[5]。当其定义基于踝肱指数(ankle brachial index, ABI)异常时，LEAD发生率更高，可能超过20%[6]。如英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)所示，LEAD的发生率随着糖尿病持续时间的延长而增加[7]。

糖尿病患者微血管和大血管并发症的发生率增加，对缺血的血管生成反应受损，血脂异常相关的炎症和动脉粥样硬化加速。与没有LEAD的患者相比，患有LEAD的糖尿病患者具有更高的脑血管疾病(cerebral vascular diseases,CVD)风险，心血管疾病和全因病死率[8]。既往研究表明LEAD的风险因素与CVD有关，包括年龄、性别、吸烟、收缩压和血脂浓度[9,10]。微血管疾病，主要是大量白蛋白尿和糖尿病视网膜病变，已被证明是LEAD的独立因素[11]。在EURODIALE研究中，49%的糖尿病足患者有LEAD[12]。糖尿病下肢动脉闭塞症是LEAD的严重阶段，其导致的截肢风险严重影响糖尿病患者的生活质量。

本研究发现，引起2型糖尿病患者发生下肢动脉闭塞症的因素是多方面的。病例组的病程显著长于对照组，表明随着患病时间延长，该病的患病机会增加，而病例组体重低于对照组表明随着BMI的下降患病的风险增加。血糖方面，两组患者空腹血糖差异无统计学意义，而病例组三餐后2h血糖均显著高于对照组。Logistic回归分析显示早餐后2h血糖是下肢动脉闭塞症发病的独立危险因素。因此预防下肢动脉疾病需要重视患者餐后血糖的控制。

血压控制不良同样是影响血管病变的重要因素。本研究发现病例组的血压显著高于对照组，且以收缩压升高为主。病例组的平均收缩压为140.6mmHg，未达到2型糖尿病指南所要求的血压控制目标，而对照组平均收缩压为128.3mmHg，进一步说明了对于2型糖尿病患者预防大血管并发症方面血压控制达标的重要意义。

血脂方面的结果显示，由于他汀类药物的广泛应用，两组患者就诊时的TC及LDL-C控制尚可，差异无统计学意义。但是，病例组的HDL-C显著低于对照组，表明HDL-C的下降在下肢动脉硬化的发生、发展中起到了重要的作用。高胆固醇血症是动脉粥样硬化发生的独立危险因素。高胆固醇血症通过减少内皮衍生松弛因子的合成和释放或使内皮细胞释放的NO失活来降低内皮功能[13]。最新的基于人群的调查研究发现,高强度他汀的应用可以降低LEAD患者截肢的风险及病死率[14]。抗高血压药，降脂药和抗血小板药明显有助于减少主要的心血管不良事件，但评估这些治疗在LEAD及其相关不良事件方面益处的随机对照试验很少[15]。

HDL-C通过多种机制缓解糖尿病相关的血管并发症。HDL可以将过量的细胞内胆固醇转移到肝脏而起到反向胆固醇转运蛋白的作用，从而防止动脉粥样硬化。HDL还可增强Akt和MAP激酶激活内皮NO合成酶，导致NO增加，通过激活Akt途径抑制内皮细胞凋亡，抑制半胱天冬酶 3和9，抑制LDL氧化，限制炎症过程，刺激前列环素产生，并上调环氧合酶2的表达，导致抗凝和血管舒张。因此，在低HDL-C条件下，其保护作用下降，动脉粥样硬化过程逐渐发展甚至闭塞，导致心血管损伤[16]。因此，治疗血脂异常不仅应重视降低LDL-C的水平，还应注重升高HDL-C的水平，才能更好地预防下肢动脉闭塞症的发生。低HDL-C治疗方面的一项研究显示，给心血管疾病高风险的患者每周1次输注人工形式的HDL(apoAImilano /磷脂复合物)持续5周，通过血管内超声检查发现治疗组的动脉粥样硬化体积(-4.2%)显著降低。

综上所述，糖尿病下肢动脉闭塞症是危胁糖尿病患者生命的严重并发症。其发生与多种因素有关，较长的糖尿病病程，收缩压和餐后2h血糖控制不良以及HDL-C水平下降是导致该病发生的主要危险因素。因此，预防糖尿病下肢动脉闭塞症应以联合控制血压、血糖和血脂的综合治疗为策略，并且各项指标应控制达标才有利于防止并发症的发生。