利伐沙班配合低分子肝素对肺癌患者血栓发生率及凝血功能的影响观察

成伟丽，陈 媛，李金凤

(秦皇岛市第四医院 内三科，河北 秦皇岛066000)

肺癌为临床多发恶性肿瘤疾病，近年来受环境污染及人口老龄化形势加剧等诸多因素影响，疾病发生率持续增高[1,2]。同时，肺癌患者多存在一定程度血管内皮损伤、血管弹性减弱及血管内皮纤维化，此类因素均可造成血小板聚集，进而引起凝血因子及纤维蛋白原等水平增高，以致患者血液呈高凝状态[3,4]。恶性肿瘤患者血液高凝状态极易引起急性肺栓塞及肺循环、呼吸功能异常，不利于疾病治疗，且对患者预后威胁极大[5]。低分子肝素为临床防治血栓的重要药物，但存在皮下注射用药不便及易造成骨质疏松、血小板减少、出血等风险，导致临床应用存在局限性[6,7]。利伐沙班也是临床常用抗凝药物，属高选择性、高特异性Ⅹa因子直接抑制剂，在血栓防治中发挥了重要作用[8]。基于此，本研究尝试联合低分子肝素及利伐沙班治疗我院肺癌患者，探讨其对凝血功能等的影响，以期为疾病治疗提供新的思路及途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018年1月-2019年11月收治的肺癌患者92例，按照1∶1原则采用电脑生成随机数字表，根据随机数字表法分为研究组、对照组，各46例。两组性别、年龄、临床分期、体质量指数(BMI)、基础病史等一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。且本研究经我院伦理委员会审批通过。

表1 两组一般资料比较

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[9]中肺癌诊断标准；(2)临床分期为Ⅲ-Ⅳ期；(3)血小板计数(PLT)>300×109或纤维蛋白原(FIB)>5 g/L；(4)知晓本研究，签署同意书。

1.2.2排除标准 (1)合并肾肝等脏器器质性病变；(2)过敏体质及对研究药物具有过敏史；(3)纳入研究前1个月内采取低分子肝素、阿司匹林等药物者；(4)存在活动性出血者；(5)存在神经系统病变者。

1.3 方法

1.3.1治疗方案 对照组采取低分子肝素(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190)，皮下注射5000 U，间隔12 h注射1次，1 d后加用华法林(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314)，口服3 mg/次，1次/d，参照国际标准化比值(INR)调节华法林用量，待INR至2-3后停用低分子肝素，仅口服华法林。研究组联合采取低分子肝素及利伐沙班(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20193225)，皮下注射5000 U低分子肝素，间隔12 h注射1次，1 d后口服利伐沙班10 mg/次，1次/d，7 d后停止使用低分子肝素，仅服用利伐沙班。两组均治疗3个月。

1.3.2检测方法 (1) 凝血功能指标，抽取外周血3 ml，置入抗凝管内，经酶联免疫吸附双抗体夹心法检测血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平，放射比浊法检测血浆D-二聚体(D-D)水平，试剂盒及CA-1500全自动血凝仪购自罗氏公司。(2)血液流变学指标水平，以SOUTH990型全自动血液黏度动态分析仪(重庆南方数控设备有限责任公司)测定血液流变学指标(血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原)。(3)血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，抽取外周血3 ml，离心取上清液，采用酶联免疫吸附法检测。

1.4 观察指标

(1)统计两组治疗前后凝血功能指标(t-PA、PAI-1、D-D)水平。(2)统计两组治疗前后血液流变学指标(血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原)水平。(3)统计两组治疗前后血清VEGF、MMP-9水平。(4)统计两组不良事件(血栓、出血)发生率。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 凝血功能

两组治疗前D-D、PAI-1、t-PA相比，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组D-D、PAI-1、t-PA低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组凝血功能比较

2.2 血液流变学

两组治疗前血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原水平间无显著差异(P>0.05)，治疗后研究组血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原水平低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组血液流变学指标比较

2.3 VEGF及MMP-9水平

治疗前两组血清VEGF、MMP-9水平间无显著差异(P>0.05)，治疗后研究组血清VEGF、MMP-9水平低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组VEGF及MMP-9水平比较

2.4 不良事件发生率

研究组血栓发生率(2.17%)低于对照组(17.39%)(P<0.05)，两组出血、肾肝损伤、皮肤反应发生率组间比较无显著差异(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良事件发生率比较n(%)

3 讨论

肺癌患者血液多呈高凝状态，其具体机制尚未明确，多认为与诸多因素均具有关联性，如肿瘤细胞合成及分泌促凝血因子，活化纤溶及凝血系统；肿瘤细胞活化内皮细胞及单核细胞使其形成促凝物质，间接活化凝血系统[10,11]。同时，肿瘤局部侵犯及生长压迫、肿瘤细胞分泌相关因子、化疗药物刺激、体内抗凝物质分泌量减少等也与血液高凝具有一定关联性[12,13]。肺癌患者血液高凝状态不仅会增加治疗风险与难度，且对患者生命健康构成了极大威胁，因此应及时采取有效措施对患者实施干预。

本研究联合低分子肝素及利伐沙班对我院肺癌患者实施治疗后发现，其凝血功能指标D-D、PAI-1、t-PA及血液流变学水平均低于对照组，且血栓发生率低于对照组，表明低分子肝素及利伐沙班联合用药方案，在调节血液流变学状态方面更具显著优势，可有效改善患者凝血功能，最大程度减少血栓发生。分析其原因主要在于：低分子肝素能增强血管壁负电荷及血细胞，具有良好抗聚集功能，可抑制血小板和胶原纤维间相互作用，对血小板于受损血管壁上黏附予以抑制，避免凝血酶引起血小板聚集和血小板微血栓，调节血液粘滞性，加速血液流动，并可活化机体中脂蛋白酶，促使甘油三酯水解，降低血液黏滞度，改善血液流变学和组织对氧的摄取、利用能力[14]。而利伐沙班属高度选择性Xa因子缓聚剂，能特异性结合Xa因子活性位点，竞争性阻滞游离Xa因子生物活性，能作用于外源性及内源性凝血系统通路的核心位置，有效阻断凝血瀑布效应，抑制血栓形成[15]。

此外，本研究还对肺癌患者治疗前后VEGF与MMP-9水平进行比较分析，结果显示治疗后研究组上述指标水平低于对照组。MMP-9可降解细胞外基质内蛋白成分和基底膜内Ⅳ型胶原纤维，损坏避免肿瘤细胞侵袭的组织学屏障；VEGF则为内皮细胞增殖的重要刺激因素，可促使肿瘤细胞新血管生成，活化蛋白酶致使细胞外基质降解，促使新生血管进一步衍生及生成，可显著促使肿瘤生长与转移[16]。血液中VEGF及MMP-9的含量和肿瘤转移、侵袭等生物学行为具有密切关联性，而血液高凝状态也可在不同程度促进肿瘤转移及增殖。因此，上述结果可证实肺癌治疗期间应用低分子肝素及利伐沙班，还能有效降低血清VEGF与MMP-9水平，利于抑制肿瘤细胞转移及侵袭，对改善肺癌患者预后具有重要意义，但其具体作用机制仍需临床进一步探究证实。

综上所述，联合采取利伐沙班及低分子肝素治疗肺癌，可有效调节患者血液流变学状态，改善其凝血功能，降低VEGF及MMP-9血清水平，并能降低血栓发生风险。